Toekenning aan twee baanbrekende projecten

READ ARTICLE IN ENGLISH

‘Moon Rocket Grant’ toegekend aan twee baanbrekende projecten

Op dit moment is er nog geen behandeling voor Ushersyndroom, een aandoening die wereldwijd 400.000 mensen treft. Om een behandeling te vinden, die het proces van doof én blind worden kan stoppen, vertragen of zelfs herstellen, is meer kennis en onderzoek naar het Ushersyndroom nodig.

Daarom reikt Stichting Ushersyndroom de ‘Moon Rocket Grant’ uit: € 200.000, – voor onderzoek naar het Ushersyndroom met een maximum van € 100.000, – per onderzoek.

De Moon Rocket Grant
Stichting Ushersyndroom lanceerde de Moon Rocket Grant: een grote pot geld voor baanbrekend onderzoek naar (een behandeling van) Ushersyndroom. Het doel van de Moon Rocket Grant van Stichting Ushersyndroom is het realiseren van de door ons geformuleerde moonshot: “In 2025 is Ushersyndroom behandelbaar!’ Deze moonshot omvat alle vormen en subtypes van het Ushersyndroom.

De onderzoeksvoorstellen moeten passen binnen één van de vier kernwaarden van de ‘Moon Rocket Grant’: Behandeling, Kennis, Diagnostiek en Impact.
Elk onderzoek (fundamenteel, translationeel of klinisch) moet leiden tot een behandelingsoptie, meer kennis en begrip, betere diagnostiek en het vergroten van impact voor elke vorm van Ushersyndroom.

Alle ingediende onderzoeksvoorstellen zijn uitgebreid getoetst en beoordeeld door de Medisch Adviesraad. Na deze eerste beoordeling heeft er nog een tweede ronde plaatsgevonden: een onlinepresentatie met een kort interview, waarna de definitieve keuze voor toekenning is gemaakt.

De Moon Rocket Grant gaat naar …..

Stichting Ushersyndroom is verheugd om mede te delen dat er twee projecten in aanmerking komen voor de Moon-Rocket Grant 2022.

Prof. Mariya Moosajee (UCL institute of Opthalmology, London, UK), ontvangt € 100.000, – voor het project:

Prof. Mariya Moosajee

“Large Gene Augmentation with non-viral episomal vectors for Usher syndrome”

Inzet van niet-virale plasmide vectoren voor Ushersyndroom
Het is bekend dat de AAV-vector (adenoviraal virus) wordt gebruikt voor gentherapie, maar deze vector heeft een grens aan de grootte van het gen. De meeste Usher-genen zijn veel te groot om in een AAV-vector te worden verpakt. Bij toepassing van gentherapie op het netvlies van patiënten met gebruik van de AAV-vector, kan soms een verdunning van het netvlies (ook wel atrofie genoemd) ontstaan. Daarom moeten alternatieve ‘verpakkings’-vectoren worden gevonden voor toekomstige gentherapieën voor patiënten met het Ushersyndroom.

Prof. Mariya Moosajee heeft in samenwerking met Dr. Richard Harbottle (DKFZ German Cancer Research Centre, Heidelberg) een DNA-plasmide (USH2A-S/MAR-vector) ontwikkeld die het USH2A-DNA van volledige lengte kan omvatten.
Het DNA-plasmide is zowel getest in een zebravismodel, als in patiëntencellen uit een huidbiopsie.

Prof. Mariya Moosajee zal de ‘Moon-Rocket Grant’ gebruiken om het systeem van DNA-plasmide te testen in een al bestaand konijnmodel van USH2A.
Als de toepassing van deze alternatieve genvervangingsstrategie succesvol blijkt te zijn, zal dit een grote impact hebben op alle erfelijke netvliesaandoeningen. Na deze studie kan mogelijk een fase 1 klinische studie voor patiënten worden gestart en biedt het mogelijk ook oplossingen voor andere grote Usher-genen.

Gentherapie waarbij gebruik wordt gemaakt van DNA-plasmide kan extra voordelen hebben; toepassing (meerdere keren) met een beperkte immuunrespons. Prof. Mariya Moosajee hoopt dat deze aanpak veiliger zal zijn en enkele van de complicaties kan voorkomen die worden gezien bij de huidige virale gentherapie.

Dit project duurt minimaal 2 jaar en is begroot op ruim € 200.000. Moorfields Eye Charity en Cure Usher zullen ook bijdragen aan dit project. Met de bijdrage van de ‘Moon Rocket Grant’ van Stichting Ushersyndroom is het budget rond en kan het onderzoek starten.

Het tweede project dat gefinancierd wordt met de Moon Rocket Grant, is het onderzoek van Monte Westerfield (Neuroscience, university of Oregon) en Erwin van Wijk (Radbound University, Nijmegen, the Netherlands), voor het onderzoek:

Prof. Monte Westerfield en Dr. Jennifer Phillips

“Exon-skipping as a future treatment for USH1F associated retinal disease” 

Exon-skipping als toekomstige behandeling voor USH1F-patiënten
In deze gezamenlijke studie zullen Monte Westerfield van de Universiteit van Oregon en Erwin van Wijk van het Radboudumc een behandeling voor Ushersyndroom type 1F-gerelateerde netvliesaandoening ontwikkelen en evalueren op basis van de exon-skipping-methodiek. Wereldwijd verliezen ongeveer 20.000 mensen hun gezichtsvermogen als gevolg van PCDH15-mutaties. Deze aandoening wordt Ushersyndroom type 1F (USH1F) genoemd.

Het PCDH15-gen codeert voor het protocadherine 15-eiwit (PCDH15-eiwit) en is essentieel voor normaal gezichtsvermogen en gehoor. Het PCDH15-eiwit bevat meerdere voorspelde extracellulaire cadherine (EC) domeinen. Veel USH1F-patiënten hebben mutaties in het gebied dat codeert voor de EC-domeinen nummer 6 (EC6) en 7 (EC7). Dit resulterend in een niet-functioneel of zelfs afwezig PCDH15-eiwit.

Dr. Erwin van Wyk

Het uiteindelijke doel van de onderzoekers is om een behandeling te ontwikkelen die de progressie van PCDH15-geassocieerd visusverlies stopt. Hiervoor zullen ze het principe van “exon skipping” toepassen en een “genetische pleister” ontwikkelen die de lichtgevoelige cellen in het oog zal instrueren om het gebied van het PCDH15-gen over te slaan dat codeert voor de EC6- en EC7-domeinen. Op deze manier wordt een wat korter maar hopelijk nog steeds functioneel PCDH15-eiwit geproduceerd, waarbij specifiek de EC6- en EC7-domeinen ontbreken.

Enkele jaren geleden werd een pilotstudie uitgevoerd waarin het therapeutisch potentieel van “exon skipping” voor USH1F werd onderzocht. In deze studie richtten de onderzoekers zich op een ander domein in het eiwit, maar dit resulteerde niet in herstel van de functie van het PCDH15-eiwit. Met de kennis die de afgelopen jaren is opgedaan, kunnen de onderzoekers nu beter voorspellen of het resterende eiwit na exon skipping functioneel zal zijn. Op basis van deze verbeterde voorspellingstools kiezen ze er nu voor om de regiocodering voor EC-domeinen 6 en 7 over te slaan.

In eerdere studies van zowel Monte Westerfield als Erwin van Wijk is aangetoond dat zebravissen geschikte diermodellen zijn voor deze studie. Om functioneel bewijs te verkrijgen voor het voorgestelde concept van het overslaan van het EC6-EC7-coderende gebied van PCDH15, proberen de onderzoekers dit deel van het PCDH15-gen uit het zebravisgenoom te verwijderen en te analyseren of deze ‘behandelde’ zebravis een beter gezichtsvermogen zal hebben dan de onbehandelde mutant zebravis met USH1F-mutaties.

Dit onderzoeksproject is begroot op € 100.000, – voor de duur van 24 maanden.

Stichting Ushersyndroom heeft als doel om wetenschappelijk onderzoek te financieren dat moet leiden tot een behandeling die de achteruitgang van het gehoor en zicht kan remmen, stoppen of verbeteren. Daarnaast besteedt de stichting ook (financiële) ondersteuning voor het verbeteren van de kwaliteit van leven, het vergroten van kennis en informatie over Ushersyndroom en het bevorderen van lotgenotencontact.

Of doneer via de QRcode aan Stichting Ushersyndroom

 

 

 

Onderzoek naar beste aanpak voor USH1B 

READ ARTICLE IN ENGLISH

Stichting Ushersyndroom kondigt met trots aan dat het een onderzoek zal financieren, waarbij met behulp van onder andere patiënt specifieke cel-modellen en een groot diermodel, de beste aanpak voor USH1B (gen)therapie getest zal worden. Daarmee kan een (gen)therapie voor USH1B naar de preklinische fase gebracht worden. Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum werkzaam aan de Johannes Gutenberg-Universität in Mainz zal dit project leiden. 

Bij het type 1 van Ushersyndroom (USH1) worden kinderen doof geboren en is er geen functioneel evenwichtsorgaan (het vestibulair systeem). De eerste tekenen van het zichtverlies, zoals nachtblindheid en een kleiner wordend gezichtsveld, treden later in de kindertijd op. USH1 wordt meestal veroorzaakt door mutaties in het MYO7A-gen (USH1B). Ongeveer 14 % van alle mensen met Ushersyndroom heeft type 1B. 

Het MYO7A-gen is een erg groot gen en het Myosine eiwit wordt ook wel een motor-eiwit genoemd. Het heeft ‘een kop-en-een-staart’ en zal daarom als één geheel vervangen of bewerkt moeten worden wanneer gentherapie ontwikkeld wordt. 

Nieuwe benaderingen
Vanwege de grote omvang van het MYO7A-gen is klassieke gentherapie met een AAV-vector niet mogelijk. Maar nieuwe benaderingen, waaronder dubbele en drievoudige AAV-vectoren, mini-genen, prime-editing, translationeel doorlezen en exon-skipping, zijn veelbelovende nieuwe alternatieve therapeutische strategieën. Lees meer hierover op het Kennisportaal.

Van huidbiopt naar mini netvlies
Met behulp van een huidbiopt van een USH1B-patient (fibroblast), kan Dr. Nagel-Wolfrum deze moleculaire cellen door-ontwikkelen naar een retinale pigmentephitheel (RPE) en een retinale organoid (RO). Het retinaal pigmentepitheel zit tussen het netvlies en vaatvlies in en zorgt voor het opruimen van de afvalstoffen van de staafjes en kegeltjes in het netvlies. De retinale organoids worden ook wel de mini netvliezen genoemd. 

De mogelijkheid om netvliesaandoeningen door middel van fibroblasten te modelleren naar mini netvliezen, heeft gezorgd voor ongekende mogelijkheden in het onderzoeksveld.

Dr. Kerstin-Nagel-Wolfrum

Inzichten verkrijgen en testen van therapieën
Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum wil met behulp van de ‘mini netvliezen’ meer inzicht verwerven in het mechanisme waardoor het netvlies beschadigd raakt en zichtverlies optreedt. Daarnaast wil zij op deze retinale organoids (mini netvliezen) verschillende therapieën testen op hun effectiviteit en werking. Daarbij zal Dr. Nagel-Wolfrum ook de mini genen testen met behulp van een  AAV-vector gebaseerde gentherapie. 

Door naar de preklinische fase
Een groot diermodel, eenUSH1B-varken, is al ontwikkeld en klaar voor het testen van mogelijke therapieën. Dr. Nagel-Wolfrum zal de meest effectieve therapie uit het vooronderzoek met de retinale organoids (mini netvliezen) inzetten bij het onderzoek met het varkensmodel. Dit onderzoek wordt een preklinische fase genoemd. Indien de uitkomsten van deze preklinische fase positief zijn, kan dit veelbelovend zijn voor een mogelijke therapie voor patiënten.

 

Met dit project werkt Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum nauw samen met:

  • U. Wolfrum (Instituut voor Moleculaire Fysiologie, JGU Mainz, Duitsland): USH1B-varkensmodel
  • S. Gerber (Universitair Medisch Centrum Mainz, Instituut voor Menselijke Genetica, Duitsland): Bioinformatica
  • M. Cheetham (UCL, Londen, Verenigd Koninkrijk): generatie iPSC-RPE en iPSC-RO
  • V. Kalatzis (Instituut voor neurowetenschappen Montpellier, Frankrijk): iPSC-RPE en iPSC-RO generatie
  • J. Gopalakrishnan (Heinrich-Heine Universiteit Düsseldorf, Duitsland): hersenorganoïden

Dit project zal een jaar duren en is begroot op € 100.000, -.
Stichting Ushersyndroom hoopt dat dit onderzoek zal bijdragen aan de ontwikkeling van 1 of meerdere effectieve behandelingen voor mensen met Ushersyndroom type 1B.

Bekijk hier de PowerPoint presentatie van Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum

Tranen als bron van informatie?

READ ARTICLE IN ENGLISH

Stichting Ushersyndroom en Usher Syndrome Ireland

financieren onderzoek voor USH1b

Geven tranen informatie die belangrijk kan zijn voor een verbetering van de diagnostiek en monitoring bij toekomstige behandelingen voor USH1b-patienten?
In de pilotstudie “Investigating the exosome content as a novel marker for Usher syndrome 1b” wil Dr. Irene Vázquez Domínguez, werkzaam in het Radboudumc, tranen gaan onderzoeken. Hiermee wil zij beoordelen of er aanwijzingen zijn dat tranen een bron van informatie kunnen zijn en daarmee kunnen bijdragen om niet alleen de huidige kennis over de ziekte te vergroten, maar óók om het beloop van Ushersyndroom type 1b beter te kunnen voorspellen.

Deze studie wordt voornamelijk gefinancierd door Stichting Ushersyndroom en gedeeltelijk medegefinancierd door co-financiering van Usher Syndrome Ireland. Als de uitkomsten uit deze studie positief zijn, dan kan de bestudering van tranen leiden tot nieuwe strategieën in het USH-onderzoek.

Tranen
Een van de menselijke lichaamsvloeistoffen zijn tranen. Tranen zijn rijk aan eiwitten, lipo-proteïnen en exosomen. Exosomen zijn kleine blaasjes die een breed scala aan moleculen bevatten, zoals RNA-moleculen. Daardoor zijn exosomen belangrijk voor de communicatie tussen cellen. Bovendien kunnen ze worden geïsoleerd uit tranen, waardoor de inhoud van de exosomen bestudeerd kan worden. Omdat tranen op een niet-invasieve manier (zonder ingreep in het lichaam) van patiënten kunnen worden verzameld, is een gemakkelijke en patiëntvriendelijke exosoomisolatie mogelijk.

Nieuwe biomarker voor onderzoek
Biomarkers zijn meetbare indicatoren die aan kunnen geven dat iemand ziek is, die kunnen voorspellen hoe ernstig een ziektebeloop zal zijn, of die laten zien of een behandeling werkt of niet. Met behulp van het tranen wil de onderzoeker Dr. Irene Vázquez Domínguez bestuderen of er biomarkers te vinden zijn, die bruikbaar zijn voor het verbeteren van de diagnostiek en die het beloop van Ushersyndroom type 1b beter kunnen voorspellen. Op lange termijn zouden, op basis van deze biomarkers, point-of-care tests ontwikkeld kunnen worden. Point-of-care tests bieden zorgprofessionals de mogelijkheid om een toekomstige behandeling te starten, te monitoren of aan te passen.

Het MYO7A-gen
We weten dat wel meer dan 10 genen betrokken zijn bij Ushersyndroom. Dit nieuwe onderzoek richt zich op één van deze genen, namelijk het MYO7A-gen. Dit gen zorgt voor de aanmaak van een specifiek eiwit: Myosine, dat zorgt voor het in leven houden van de fotoreceptoren (de staafjes en kegeltjes) van het netvlies.

Sommige kinderen met mutaties in het MYO7A-gen ontwikkelen naast hun aangeboren doofheid in hun kinder- en pubertijd geen Retinitis Pigmentosa. Er is dan sprake van niet-syndromale doofheid
Hoe kun je dit verklaren en/of voorspellen? Het antwoord op deze vraag zal kunnen leiden tot een betere diagnostiek. Voor de ouders is het soms heel moeilijk om in de onzekerheid te leven of hun kind wel of geen Retinitis Pigmentosa (RP) zal ontwikkelen.

Het vergroten van de huidige kennis over het MYO7A-gen is noodzakelijk om nieuwe biomarkers te vinden, die kunnen worden gebruikt bij het stellen van de diagnose en bij het voorspellen van het beloop. Tegelijkertijd kan deze kennis ook gebruikt worden bij de monitoring na een behandeling.

Exosoomisolatie
Ushersyndroom behoort tot de groep van Retinale Dystrofie-ziekten (RD’s). De achteruitgang van het zicht wordt veroorzaakt door het afsterven van retinale cellen, zoals de lichtgevoelige fotoreceptoren en/of het retinale pigmentepitheel (RPE). 
Binnen het netvlies zijn RPE-cellen verantwoordelijk voor het grootste deel van de productie van exosomen. Eerdere studies gaven aan dat tranen rijk kunnen zijn aan RPE-exosomen.

Het doel van het onderzoek is om exosomen te isoleren van tranen en van RPE-cellen.  Vervolgens wordt de inhoud van beide bestudeerd. Eerste wordt de controlegroep vergeleken met het materiaal van USH1b-patiënten. Vervolgens wordt de informatie van traan-afgeleide exosomen en van RPE-afgeleide exosomen ook vergeleken om te beoordelen of, zoals eerder werd gesuggereerd, ze dezelfde informatie opleveren.
Als dit succesvol is, zal uit dit onderzoek blijken dat exosomen kunnen worden gebruikt als middel om nieuwe strategieën in USH-onderzoek te ontwikkelen.
Tot slot zal deze studie ook aantonen of tranen een bron voor onderzoek kunnen vormen. Hiermee zou men een gemakkelijke en patiëntvriendelijke manier voor exosoomisolatie kunnen vinden.

Dit één jaar durende onderzoek is begroot op € 75.000, -.
Stichting Ushersyndroom financiert dit onderzoek met behulp van cofinanciering van Usher Syndrome Ireland.

 

Bekijk hier de powerpoint presentatie van
Dr. Irene Vázquez Domínguez 

Het onderzoek ‘Ontwikkeling van exon-excisietherapie’

READ ARTICLE IN ENGLISH

In dit onderzoek is het streven om met behulp van de CRISPR/Cas9-gen editing techniek, specifieke exonen waarin bij patiënten erfelijke mutaties voorkomen permanent uit het DNA van de fotoreceptoren in het netvlies en/of de haarcellen van het binnenoor te verwijderen. Het doel van deze strategie is, om met een eenmalige behandeling, de achteruitgang van het zicht (en op termijn hopelijke ook van het gehoor) te stoppen bij grotere groepen patiënten die mutaties hebben in deze exonen van het USH2A-gen.

Dr Erwin van Wijk en dr Erik de Vrieze (beide werkzaam in Radboudumc) gaan de werkzaamheid van deze nieuwe strategie voor de behandeling van Ushersyndroom onderzoeken. De onderzoeksgroep van deze wetenschappers werkt samen met Vasiliki Kalatzis van Universiteit van Montpellier in Frankrijk.

Ontwikkeling van exon-excisietherapie
Exon-excisie is een nieuwe behandelstrategie om genen te modificeren die coderen voor grote structurele eiwitten die opgebouwd zijn uit ketens van zich herhalende eiwitdomeinen. Deze eiwitdomeinen zijn de functionele onderdelen binnen een eiwit. Het idee is dat een eiwit een of meerdere van deze domeinen kan missen zonder zijn functie te verliezen. Het vergelijk kan gemaakt worden met een ketting. Een groot aantal afzonderlijke schakels die er individueel hetzelfde uitzien, vormen samen een ketting. Als je hier een paar schakels uithaalt, dan wordt de ketting weliswaar iets kleiner, maar zal hij nog altijd functioneel zijn.
Ten minste vier van de bekende Ushersyndroom-geassocieerde eiwitten, te weten: usherin (USH2a), ADGRV1 (USH2c), cadherin23 (USH1d) en protocadherin15 (USH1f), zijn opgebouwd uit een keten van herhalende “schakels” ofwel eiwitdomeinen. Met behulp van de moleculaire schaar “CRISPR/Cas9” zullen de genetische regio’s binnen het USH2A gen die coderen voor zo’n herhalend eiwitdomein en waarin tevens erfelijke fouten voorkomen bij patiënten, permanent verwijderd worden uit het DNA van fotoreceptoren. Hierdoor wordt het USH2A eiwit een of meerdere “schakels” korter en zal onderzocht worden of het dan nog altijd functioneel blijft. Mutaties in de USH2a, -2c, -1d en -1f-geassocieerde genen verklaren samen de onderliggende oorzaak in maar liefst 75% van alle Ushersyndroom patiënten! Dit benadrukt het potentieel van deze therapeutische strategie.

Jorden Leuverman: “Het is helemaal geweldig om te weten dat het interview ook nog eens heeft geleid tot zoiets veel groter dan mijn sponsoractie alleen”

Persoonlijke betrokkenheid
Het was een artikel in de Tubantia, waar het oog van Inge Wessels van Reggeborgh, op viel. In de krant stond een interview met Jorden Leuverman, waarin hij vertelde over zijn leven met Ushersyndroom. Inge Wessels vertelt: “Het raakte mij enorm. Jorden was al ernstig slechthorend en zou ook zijn zicht langzaam gaan verliezen”. Jorden heeft de diagnose Ushersyndroom, net als zijn opa. Hij startte een sponsoractie en haalde hiermee € 5.000,- op. Inge Wessels vervolgt: “Ik kreeg zo’n diep respect voor deze man toen ik het interview las in de krant. Uit eigen ervaring weet ik wat doof-zijn betekent in het dagelijkse leven. Je kunt dan veel informatie opvangen door te kijken naar mondbeeld en andere non-verbale communicatie. Als je door Ushersyndroom óók nog je zichtvermogen moet verliezen, lijkt mij dat verschrikkelijk”.

Kan ik jullie helpen?
Inge Wessels steunde de sponsoractie van Jorden en doneerde ook aan Stichting Ushersyndroom. “Kan ik jullie helpen met het bekostigen van een hoopvol onderzoek?’, was de vraag van Inge Wessels begin dit jaar.
Jorden: “Met mijn sponsoractie hoopte ik zoveel mogelijk geld op te halen voor Stichting Ushersyndroom. Doordat ik werd geïnterviewd door een journalist van de krant Tubantia, werd dit bedrag opeens een stuk hoger. Het is helemaal geweldig om te weten dat het interview ook nog eens heeft geleid tot zoiets veel groter dan mijn sponsoractie alleen”.

Proces van doof én blind worden stoppen
Wereldwijd leven ongeveer 400.000 mensen met deze aandoening, in Nederland ongeveer 1.000 mensen. Foutjes in een tiental verschillende genen leiden tot het ontstaan van Ushersyndroom. Deze genen coderen voor eiwitten die essentieel zijn voor het functioneren van het oog en het oor. Op dit moment bestaat er voor nog geen enkele vorm van Ushersyndroom een behandeling die het proces van doof én blind worden kan remmen, stoppen of herstellen.

Reggeborgh ondersteunt de 4-jaar durende studie ‘Ontwikkeling van exon-excisietherapie’ Wij zijn Reggeborgh enorm dankbaar voor haar donatie voor dit hoopvolle onderzoek!

v.l.n.r. Shannon Leuverman, Erik de Vrieze, Ivonne Bressers, Jorden Leuverman, Erwin van Wijk

Nieuw type Ushersyndroom ontdekt: USH IV  

READ ARTICLE IN ENGLISH

Het team van het Expertisecentrum Erfelijke slechthorendheid van het Radboudumc heeft onlangs een nieuwe ontdekking gedaan: Ushersyndroom kent vier verschillende klinische types. Recentelijk hebben de onderzoekers, met Hedwig Velde als eerste auteur, hun onderzoek en bevindingen gepubliceerd in het toonaangevende Human Genetics. Met de identificatie van foutjes (mutaties) in het ARSG-gen en het beschrijven van een nieuw klinisch beeld bevestigen zij de ontdekking van een vierde type Ushersyndroom. 

Dit is een enorm belangrijke ontdekking die meer duidelijkheid geeft aan een aantal patiënten met atypische Usher-klachten zonder genetische diagnose. Naar aanleiding van de identificatie van ARSG als Usher-gen zijn er inmiddels -wereldwijd- vijftien mensen die alsnog een diagnose hebben gekregen, nu blijkt dat zij allemaal mutaties in het ARSG-gen hebben. Omdat is aangetoond dat deze patiënten een gemeenschappelijk klachtenpatroon hebben, is dit niet langer een atypisch beeld, maar behoort het tot een nieuw klinisch type.    

Een patiënt met een atypisch ziektebeeld
Heel soms komt het voor dat er een patiënt op de polikliniek verschijnt met klachten die horen bij het beeld van Ushersyndroom (gehoorverlies in combinatie met Retinitis Pigmentosa), maar waarbij het beeld wel afwijkt van de bekende Usher typen, dit wordt een atypisch ziektebeeld genoemd. In sommige gevallen wordt ook geen genetische oorzaak gevonden in de tot nu toe bekende Usher-genen wat erin resulteert dat deze patiënten helaas zonder diagnose (en duidelijkheid) weer naar huis gaan.   

Hedwig Velde

Hedwig Velde is promovendus en doet onderzoek naar Erfelijke slechthorendheid in het Radboudumc. Haar onderzoek betreft patiënten met gehoorverlies maar zonder genetische diagnose en zij bevestigde met haar onderzoeksteam een nieuw type Ushersyndroom dat wordt veroorzaakt door foutjes in het ARSG-gen.  

In een publicatie uit 2018 van een groep wetenschappers in Israël was sprake van de ontdekking van het ARSG-gen met Arylsulfatase G als mogelijk betrokken eiwit bij het Ushersyndroom. De onderzoekers uit Israël beschreven vijf personen uit drie families met allemaal hetzelfde foutje in het ARSG-gen. Door zo’n publicatie worden andere onderzoekers op een spoor gezet. Voor wetenschappers helpt het enorm als je het DNA kunt onderzoeken wanneer er binnen één familie meerdere mensen zijn met hetzelfde ziektebeeld. Hedwig Velde: “De kans is dan groot dat bij iedere patiënt binnen de familie sprake is van dezelfde genetische oorzaak. Wanneer je buiten de familie die je onderzocht hebt nog een patiënt tegenkomt met hetzelfde atypische ziektebeeld en een foutje in hetzelfde gen, kun je daarmee de relatie tussen het gen en het ziektebeeld bevestigen. De kans dat je deze patiënt tegenkomt is natuurlijk heel erg klein. Ushersyndroom is ontzettend zeldzaam.”  

Totdat het landelijk Expertisecentrum in het Radboudumc een patiënt zag met dit atypische ziektebeeld van het Ushersyndroom en Hedwig Velde en andere onderzoekers in het Radboudumc verder gingen met het onderzoek waarmee het Israëlische team in 2018 begonnen was.    

Nieuw type is nu bevestigd
Met de publicatie van Hedwig Velde e.a. hebben de onderzoekers dit nieuwe type bevestigd. De onderzoekers zien foutjes in hetzelfde gen (het ARSG-gen) dat codeert voor het eiwit Arylsulfatase G. Dit eiwit is betrokken bij de afbraak van een ander eiwit en de gedachte is dat dysfunctie van Arylsulfatase G leidt tot een schadelijke ophoping van het eiwit dat het af hoort te breken. Het onderzoeksteam heeft met hun studie ook aangetoond dat de foutjes die gevonden zijn daadwerkelijk leiden tot een niet functioneel eiwit.  

Het klinisch beeld van dit type past niet binnen de nu al bekende Usher types I, II of III. Naast een latere beginleeftijd van zowel het gehoorverlies als de retinitis pigmentosa, zijn de oogheelkundige afwijkingen meer centraal gelegen. Dat betekent dat de visusproblemen bij deze patiënten meer in het centrale deel van het gezichtsveld optreden in tegenstelling tot de andere Usher types waarbij problemen juist in het buitenste deel van het gezichtsveld (de periferie) optreden. Omdat sprake is van een consistent klinisch beeld bij alle USH IV patiënten, zijn onderzoekers van het Radboudumc dan ook van mening dat er geen sprake is van atypische Usher, maar een nieuw klinisch type: Ushersyndroom type 4.   

Hedwig: “Door deze bevindingen te publiceren hoop je als onderzoeker de discussie op gang te brengen in de wereld van de wetenschap. Verschillende onderzoeken kunnen samen zorgen voor de bevestiging dat bevindingen kloppen, of in sommige gevallen bevindingen ontkrachten. In het geval van USH IV is het de opstapeling van bewijs door meerdere publicaties die maakt dat wij dit klinische type nu daadwerkelijk als een nieuw Usher type bevestigen”.    

Wereldwijd zijn er momenteel dus inmiddels meerdere patiënten gediagnosticeerd met dit type Ushersyndroom en met foutjes in hetzelfde ARSG-gen. Eerder behoorden deze patiënten tot de groep ‘diagnose onbekend’ met atypisch Usher-beeld.    

Het beloop van Ushersyndroom type IV
Zowel het gehoorverlies als de klachten van Retinitis Pigmentosa ontstaan bij USH IV op latere leeftijd. Patiënten kregen tussen 40 en 60-jarige leeftijd last van klachten van Retinitis Pigmentosa en tussen 20 en 40-jarige leeftijd van slechthorendheid. Aan de hand van de audiogrammen van USH IV patiënten, heeft het onderzoeksteam kunnen berekenen dat het gehoorverlies ontstaat rond het 17e levensjaarjaar. Dat is iets eerder dan de leeftijd die patiënten zelf rapporteren wat mogelijk kan worden verklaard doordat patiënten hun gehoorverlies zelf iets later opmerken.  

Het beloop en de progressiviteit zijn niet per se milder dan de andere Usher types. “We hebben nog weinig inzicht in het beloop bij USH IV, omdat pas vijftien patiënten beschreven zijn en we onze bevindingen dus moeten baseren op deze kleine groep.  

Wel of geen genetisch onderzoek?
Met deze ontdekking hebben de onderzoekers van het Radboudumc weer een stukje van de “Usher-puzzel” weten te ontrafelen. Het zorgt ervoor dat een deel van de patiënten met een onbekende diagnose eindelijk duidelijkheid krijgt, wat ontzettend fijn is voor deze groep patiënten. 
Helaas zijn er nog steeds mensen bij wie het beeld van Usher niet met een diagnose bevestigd kan worden. Genetisch onderzoek blijft daarom belangrijk!   
De artsen geven aan dat het natuurlijk de keuze van de patiënt zelf blijft. De ene patiënt hecht waarde aan de bevestiging middels genetisch onderzoek, de andere niet.  
Hedwig: “Er zijn verschillende redenen om wel of geen genetisch onderzoek te willen laten verrichten. Een voordeel van een genetische diagnose is dat daarmee het beloop van een aandoening beter te voorspellen is en dat de patiënt zich op die manier misschien beter kan aanpassen. Stel je bent op jonge leeftijd slechthorend; de kans dat je ook slechtziend wordt is klein. Maar wanneer je weet dat je wél ook slechtziend zal worden, dan kun je beter inzetten op zorg die je in een vroeg én in een later stadium helpt. Het leren van gebarentaal is dan bijvoorbeeld geen langdurige oplossing voor het gehoorverlies, maar goede hoor-hulpmiddelen kunnen hier wel aan bijdragen. Genetisch onderzoek brengt ook de wetenschap verder. Doordat bijvoorbeeld binnen wetenschappelijk onderzoek DNA van verschillende patiënten kan worden vergeleken, kunnen nieuwe genetische oorzaken worden ontdekt. Daarnaast biedt het de mogelijkheid de relatie tussen een foutje in een gen en de bijbehorende klachten zorgvuldig in kaart te brengen, dat zorgt ervoor dat toekomstige patiënten beter over hun diagnose geïnformeerd kunnen worden. Ten slotte is het ook voor eventuele toekomstige genetische behandelingen belangrijk om te weten wat de precieze onderliggende afwijkingen in het DNA zijn.”   

Ushersyndroom: 4 types en 11 betrokken genen
In 2022 worden type IV en het ARSG-gen toegevoegd aan de lijst van Usher types en genen die betrokken zijn bij het ontstaan van Ushersyndroom. Op dit moment kent Ushersyndroom dus 4 types met 11 verschillende betrokken genen. Voor al deze genen is het wetenschappelijk bewijs geleverd dat foutjes (mutaties) in deze genen leiden tot Ushersyndroom.    

Op het Kennisportaal van Stichting Ushersyndroom is een compleet overzicht te vinden van de genen met de “betrokken eiwit”-namen. 
Overzicht Usher-genen

De publicatie van het artikel van Hedwig Velde e.a. in Human Genetics kun je hier lezen.  

Onderzoek naar Ushersyndroom is veelbelovend

Het Usher syndroom is een erfelijke aandoening die zowel het gehoor als het zicht aantast

Erwin van Wijk, onderzoeker bij Hearing and Genes, het landelijke expertisecentrum voor erfelijke slechthorendheid van het Radboudumc, wil een bijdrage leveren aan het behandelbaar maken van het Usher syndroom. De resultaten zijn tot dusver beter dan hij had durven hopen. Met een iets andere insteek kan de methode die hij gebruikt mogelijk ook van waarde zijn bij andere erfelijke aandoeningen, zoals DFNA9.

Van Wijk praat met veel enthousiasme over de medische onderzoekstrajecten waar hij bij betrokken is. Hij doet onderzoek naar twee erfelijke aandoeningen: het Usher syndroom en DFNA9. Daarbij valt vaak de term ‘genetische pleister’. “Dat is de laatste jaren inderdaad de grote rode draad door mijn wetenschappelijke carrière”, zegt hij. “Bij beide onderzoeken hebben we een genetische pleister ontwikkeld, maar die verschillen wel van elkaar.”

Doof- en blindheid
Het Usher syndroom is een erfelijke aandoening die zowel het gehoor als het zicht aantast en die uiteindelijk kan leiden tot volledige doof- en blindheid. In Nederland komt deze naar schatting bij 600 tot 1000 mensen voor. Van Wijk doet er al sinds 2004 onderzoek naar. “Bij het Usher syndroom is sprake van een klein aantal genen waarin fouten voorkomen. Deze fouten verstoren de aanmaak van functionele eiwitten. De genetische pleister zorgt ervoor dat het gedeelte van een gen waarin de fout voorkomt, een exon genaamd, wordt afgeplakt en niet wordt herkend. Het betreffende exon met de genetische fout komt niet meer in de code terecht die wordt vertaald in eiwit. Het resultaat is dat er een ietwat verkort eiwit wordt gemaakt, waarbij de grote vraag is of dat eiwit functioneel genoeg is om het oog en het oor relatief normaal te kunnen laten functioneren. Daar draait het onderzoek vooral om.”

Genetische pleister
Momenteel wordt de werkzaamheid van de eerste genetische pleister voor het Usher syndroom type 2a getest bij patiënten. Deze pleister is specifiek ontwikkeld voor exon 13 van het USH2A-gen. Daarin zit voor een deel van de patiënten met het Usher syndroom type 2a de fout. “Met dit onderzoek kunnen we dus niet alle Usher-patiënten helpen. Maar als we voor deze groep een effectieve behandeling kunnen ontwikkelen, dan hebben we het wereldwijd toch over ongeveer 16.000 mensen.”

Achteruitgang stoppen
Van Wijk spreekt bewust over het ‘behouden’ van de oog- en oorfunctie. Zijn onderzoek rondom het Usher syndroom, dat uniek is in de wereld, had in eerste instantie als doel om de achteruitgang van de progressieve ziekte te stoppen, niet om voor verbetering te zorgen. Maar de resultaten van de tweede fase van de klinische trial, die vorig jaar bekend werden, waren beter dan hij had durven hopen. “Er bleek zelfs sprake te zijn van een lichte verbetering van het zicht, ook bij mensen bij wie de ziekte al in een vergevorderd stadium zat. Dat was een heel mooie bevinding die we niet hadden verwacht.”

Kort geleden begon de derde fase van de klinische trial, waarbij het onderzoek onder een grotere groep patiënten plaatsvindt. Pas over drie jaar zijn de resultaten daarvan bekend. “Hopelijk blijven alle data overeind en komt het medicijn daarna op de markt.”

Tijdig ingrijpen bij DFNA9
Ondertussen werken Van Wijk en zijn collega’s sinds ongeveer vier jaar ook aan een genetische pleister voor de bijzondere erfelijke ziekte DFNA9. Daarbij worden mensen vanaf ongeveer hun 35-ste ineens zeer snel slechthorend en krijgen ze ook te kampen met ernstige problemen met hun evenwicht. “Het is een ziektebeeld als gevolg van een fout in het DNA die bijna alleen in Nederland en België voorkomt. Het interessante aan de ziekte is dat je nog kunt ingrijpen voordat mensen de eerste klachten krijgen en dus mogelijk kunt voorkomen dat de problemen zich openbaren.”
Het onderzoek naar DFNA9 is veel priller dan dat naar het Usher syndroom. Het zogeheten proof of concept is af, er is octrooi gekregen en recent werden er twee grote onderzoeksubsidies binnengehaald om de veelbelovende bevindingen door te ontwikkelen.

Samenklonteren
De genetische pleister is anders, onder andere omdat DFNA9 dominant overerfelijk is in plaats van recessief overerfelijk, zoals het Usher syndroom, legt Van Wijk uit. “Er zit bij DFNA9 een fout in het COCH-gen. Na vertaling leidt deze fout tot een samenklontering van het cochline eiwit dat neerslaat in het binnenoor. We proberen met de genetische pleister specifiek de gemuteerde kopie van het gen af te laten breken zodat daar geen eiwitten van gemaakt worden.” Het is dus een ander mechanisme dan dat Van Wijk gebruikt bij het Usher syndroom, maar de opgedane kennis komt wel van pas. “Wat we hebben geleerd over het ontwikkelen van een effectieve genetische pleister hebben we opnieuw gebruikt, ook al werken de pleisters op een andere manier.”

Andere ziektebeelden
De inmiddels opgedane kennis kan nu misschien ook worden ingezet voor andere ziektes en aandoeningen. “We dachten dat de grootte van de DFNA9 patiëntenpopulatie uniek was, omdat erfelijke slechthorendheid zo heterogeen is. Maar nu zijn we gestuit op een andere vorm van dominant overervende slechthorendheid: DFNA21. Daarbij is een specifieke genetische fout gevonden in het RIPOR2 gen die naar schatting duizenden keren voorkomt in Noordwest-Europa. Allemaal als gevolg van één en dezelfde genetische mutatie. Dat is heel bijzonder. Het onderliggende ziektemechanisme is ongeveer hetzelfde als bij DFNA9, dus we kunnen dat trucje misschien voor een deel herhalen. Dat zou zeker ook kunnen gelden voor andere ziektebeelden met een vergelijkbaar onderliggend ziektemechanisme die misschien niet eens met doofheid of blindheid te maken hebben. Deze aanpak heeft een grote potentie.”

Nog veel mogelijkheden
De onderzoeksgroep van Van Wijk is dan ook druk. “Met de onderzoeksubsidies die we hebben gekregen kunnen we de komende jaren veel energie steken in het DFNA9-onderzoek. Bij het Usher syndroom gaan we kijken of we het kunnen uitbreiden. We kijken nu of onze methode met de genetische pleister ook te gebruiken is bij andere types van Usher syndroom, zoals onder meer voor type 2c. Samen met Amerikaanse onderzoekers verrichten we onderzoek naar type 1f. Op deze manier dragen we ons steentje bij aan de mooie missie van Stichting Ushersyndroom om de ziekte voor 2025 behandelbaar te maken. We kijken daarnaast ook naar andere methoden, bijvoorbeeld naar het verwijderen van exonen met behulp van het CRISPR-Cas systeem en het ontwikkelen van verkleinde versies van Usher genen: minigenen. Ja, we hebben nog meer dan genoeg te doen.”

Lichten op groen
Door een samenloop van omstandigheden rolde Van Wijk ooit het Usher-onderzoek in. “Het kwam redelijk toevallig op mijn pad. Ik vind het heel boeiend en mooi, vooral omdat je vanaf de start tot en met de finish betrokken bent bij het onderzoek. Vanaf het ontdekken van het gen tot, hopelijk, het ontwikkelen van een therapie waarmee we patiënten een positief toekomstbeeld kunnen geven. Onze eigen data en de uitslagen van de trials zien er positief uit. We kunnen nooit in de toekomst kijken en er kan nog van alles misgaan, maar vooralsnog staan alle lichten op groen. Dat geeft heel veel energie.”

Bron: Lifeport/ Economic Board
Datum: 23 maart 2022

Lees ook:
De ontwikkelingen in het onderzoekslab
Nobel lezing CRISPR/Cas9
met rondleiding in het vissenlab

De laatste fase van de klinische trial RNA-therapie QR-421a is gestart

Voor patiënten met RP als gevolg van mutaties in exon13 van het USH2A-gen

Sirius en Celeste zijn de namen van de nieuwe studies die vanaf begin december 2021 van start zijn gegaan (fase 2/3 ). 

Sirius en Celeste zijn twee, 24 maanden durende meervoudige dosis studies, om te evalueren of QR-421a effectief is in het stoppen van het zichtverlies en om te weten of het veilig is en goed wordt verdragen.
Volwassenen en kinderen (vanaf 12 jaar) met RP als gevolg van mutaties in exon13 van het USH2A-gen zullen in één van de studies worden geïncludeerd.

Sirius studie
De Sirius studie is voor mensen met vergevorderd verlies in het gezichtsvermogen. Ongeveer 80 personen zullen worden geïncludeerd in de Sirius studie.

Celeste studie
De Celeste studie is voor mensen met vroeg tot matig verlies van het gezichtsvermogen.  Ongeveer 120 personen zullen worden geïncludeerd in de Celeste studie.

 “We zijn blij dat we met onze tweede RNA-therapie mogelijk de laatste fase van het klinisch testen ingaan. In een eerdere klinische studie bleek QR-421a goed verdragen te worden en toonde het concordant voordeel in meerdere metingen van het gezichtsvermogen in behandelde ogen in vergelijking met onbehandelde ogen. Ons doel is om met de Sirius en Celeste studies de effectiviteit van QR-421a om zichtverlies te stabiliseren, bij mensen met RP als gevolg van mutaties in exon13 van het USH2A-gen, verder te valideren.”

Aniz Girach, M.D., Chief Medical Officer van ProQR

Wil je meer weten over Sirius en Celeste?

Lees ook:

Klinische trials Celeste en Serius noodgedwongen stopgezet

Nieuw onderzoek: gentherapie testen

Met extra grote vectoren op mini netvliezen 

Prof. Dr. Jan Wijnholds en promovendus Rossella Valenzano

Stichting Ushersyndroom financiert een groot deel van het nieuwe onderzoek “Genetic drugs preventing blindness due to loss of USH2A function”,  dat onlangs van start is gegaan. Het onderzoeksteam onder leiding van Jan Wijnholds, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), gaat 2 behandelmethodieken testen op ‘mini-netvliezen’ gemaakt van menselijke stamcellen. De onderzoekers willen bestuderen of de lichtgevoelige cellen in de mini-netvliezen tot expressie komen na toediening van gentherapie. Kan het USH2a-gen in het netvlies vervangen worden of is het ook mogelijk om het defecte gen ter plekke te repareren?  

Gentherapie is veelbelovend en de ontwikkelingen op dit vlak gaan erg snel. Het is een behandelmethode voor erfelijke aandoeningen waarbij gezonde kopieën van genen waarin bij patiënten foutjes (= mutaties) zijn gevonden, worden vervangen of worden gerepareerd in de cellen van een orgaan. 

Uit onderzoek blijkt dat de retina (het netvlies) na gentherapie normale verbindingen met andere cellen kan maken waardoor er weer lichtrespons kan ontstaat. Na afgifte van een gezonde kopie van het gen of reparatie van het gen, maakt het netvlies de eiwitten aan die nodig zijn om goed te kunnen zien. Met gentherapie behandel je het hele gen zodat het niet uitmaakt welke soort mutaties je hebt.  

Transportmiddel voor het grote USH2A-gen
Bij gentherapie wordt met behulp van een moleculaire vrachtwagen oftewel een transportmiddel een gezonde kopie van het gen op een specifieke plaats in het netvlies van het oog afgeleverd. 
Dit gebeurt doorgaans door middel van een virus dat eerst onschadelijk is gemaakt zodat er een vector overblijft, een soort ‘verpakking’. De meest gebruikte vector is de adeno-geassocieerde virale vector (AAV). 
Er is echter wel een probleem. Het USH2A-gen is veel te groot voor een normale AAV-vector, dus moet er gezocht worden naar een ander alternatief om de grote gezonde kopie van het USH2A-gen te kunnen afleveren in het oog van een patiënt.  

Grote vrachtwagens als vector
Al eerder hebben de onderzoekers in het lab van Jan Wijnholds in het LUMC in samenwerking met dr Manuel A.F.V Gonçalves (afdeling Chemische Cel Biologie) nieuwe vectoren ontwikkeld waarin zeer grote genen in passen, de zogenaamde Hoge capaciteit Adenovirale Vectoren (HcAdV). Het grote USH2A-gen past in zijn geheel in deze vector. Daardoor kan deze vector  als moleculaire vrachtwagen dienen en als vector gebruikt worden voor gentherapie.  

Mini-netvliezen
In het onderzoeksproject “Genetic drugs preventing blindness due to USH2A function” wordt gebruik gemaakt van humane mutante USH2A iPSC-netvlies organoids om verschillende nieuwe hoge-DNA capaciteit gentherapie vectoren op uit te testen. Deze USH2A-‘organoids’ zijn ‘mini-netvliezen’ die gemaakt zijn van cellijnen afkomstig van USH2A-patiënten.  

Deze ‘mini-netvliezen’ worden gebruikt, omdat daarmee het effect van verlies van USH2A-eiwit (Usherin) in het cilium van de fotoreceptor bestudeerd kan worden. Het cilium zorgt voor het transport van de essentiële eiwitten in het netvlies. Deze ‘organoids’, gemaakt van cellijnen van patiënten, zouden in de toekomst ook gebruikt worden voor het testen van gentherapie voor netvliesaandoeningen als gevolg van mutaties in andere Usher-genen..

Gen vervangen en/of gen bewerken
In het onderzoeksproject van Jan Wijnholds worden twee 2 vormen van gentherapie getest op de ‘mini-netvliezen’. Het eerste type kandidaat-therapie is een HcAdV-vector met een gezonde kopie van het USH2A-gen dat, na afgifte, het defecte USH2A-gen in het netvlies vervangt. Dit noemen we gen-vervangingstherapie (gene replacement therapy). De gezonde kopie van het gen moet het gen tot expressie brengen in de fotoreceptoren van de ‘mini netvliezen’, de “organoids”. 

Het tweede type kandidaat-therapie is een HcAdV-vector dat ‘een reparatieset’ bevat en na afgifte in het netvlies, de reparatie uitvoert van het defecte USH2A-gen in het oog zelf. Dit wordt ook wel genbewerkingstherapie of “gene-editing therapy” genoemd.  Hierbij wordt gebruik gemaakt van CRISPR-Cas9. CRISPR zijn stukjes DNA met codes dat het defecte gen kan opsporen. Het Cas9 is een enzym dat het defecte gen ertussenuit ‘knipt’ en een nieuw gezond stukje DNA erin ‘plakt’. 

Zowel de CRISPR en Casworden in een cassette vervoerd en door middel van een HcAdV-vector afgegeven in het netvlies. Het USH2A-gen wordt bewerkt en gerepareerd op de plaats van bestemming. 

Belofte voor grote groepen patiënten
Beide technologieën voor gentherapeutische toepassing zijn niet afhankelijk van de soort mutaties in het USH2A-gen. Als blijkt dat het USH2A-gen dankzij 1 of beide technieken tot expressie in de lichtgevoelige cellen van de mini-netvliezen komt, kan de behandeling beschikbaar komen voor alle patiënten met USH2A.  Wanneer er meer geld beschikbaar komt voor onderzoek voor deze twee technieken dan zou het onderzoeksteam van Jan Wijnholds deze ook kunnen testen op andere Usher-genen en mogelijk ook voor patiënten met mutaties in andere Usher-genen dan USH2A een oplossing kunnen zijn. 

 De missie van Stichting Ushersyndroom
Annouk van Nunen, secretaris van Stichting Ushersyndroom, is erg blij met de start van dit onderzoek. Stichting Ushersyndroom heeft als missie “In 2025 is Ushersyndroom behandelbaar!”. Annouk: “ Wij willen dat er voor alle patiënten in 2025 een reëel uitzicht is op een behandeling dat de verdere achteruitgang van hun gehoor- en zicht kan afremmen, stopzetten of zelfs kan herstellen”.  

Voor de wetenschappers ligt nu de grote uitdaging om meerdere onderzoekswegen te bewandelen om uiteindelijk voor alle mensen met Ushersyndroom een behandeling te ontwikkelen. Stichting Ushersyndroom stimuleert daarom zoveel mogelijk onderzoekslijnen, zodat voor mensen met Ushersyndroom hun droom werkelijkheid kan worden. Het is fantastisch dat er in Nederland zoveel onderzoek wordt gedaan naar Ushersyndroom. Dit type onderzoek is hoopvol voor alle USH2A-patiënten. Maar kan als het werkt ook een oplossing zijn voor patiënten met mutaties in andere Usher-genen, Annouk van Nunen.  

Dit vier jaar durende onderzoek dat in november van start is gegaan, is begroot op  250.000,-.
Stichting Ushersyndroom draagt voor € 85.000,- bij aan dit onderzoek.
Andere fondsen die hebben bijgedragen zijn: Rotterdamse Stichting Blindenbelangen, LSBS, Stichting Blindenhulp en deels eigen bijdrage door LUMC afdeling Oogheelkunde.  

Minigenen USH2A: stand van zaken

Door Erwin van Wijk, hoofdonderzoeker Radboudumc

Foutjes in de code van het USH2A gen verklaren het ontstaan van Usher syndroom in ongeveer 50% van alle patiënten. Naast Usher syndroom kunnen deze foutjes ook leiden tot niet-syndromale retinitis pigmentosa; verlies van zicht maar zonder gehoorproblematiek.
Het USH2A gen bevat de code voor het eiwit usherin. Na vertaling komen de foutjes in de genetische code van USH2A dus ook in het usherin eiwit terecht, met als gevolg dat dit eiwit zijn functie verliest en mensen hun zicht (en gehoor) verliezen.
Patiënten een nieuwe kopie van het USH2A gen geven waarin deze foutjes niet zitten zou een voor de hand liggende oplossing kunnen zijn. Dit is het principe van gentherapie.

Maar, dit is voor USH2A niet zo eenvoudig als dat het klinkt.

Nieuwe kopieën van genen worden afgeleverd met onschadelijk gemaakte virussen, waarin de genen worden verpakt. Deze virussen kunnen gezien worden als kleine vrachtwagentjes. De laadbakken van de virussen zijn echter klein. Zo klein zelfs, dat het USH2A gen er simpelweg niet in past. Het ontwikkelen van een klassieke gentherapie voor USH2A is technische gezien dan ook ontzettend lastig.

Als alternatief hebben we de “genetische pleister” methodiek ontwikkeld, ook wel exon-skipping genoemd. De eerste genetische pleister wordt inmiddels in patiënten getest in klinische trials, met veelbelovende uitkomsten.

Mooi nieuws dus, maar wel slechts voor een beperkte doelgroep. De genetische pleister QR-421a werkt slechts voor mensen met foutjes in een specifiek deel van het USH2A gen: exon 13. Deze methode kan uiteraard uitgebreid worden naar andere delen van het USH2A gen en zelfs naar andere Usher genen, maar blijft dus altijd toepasbaar op een beperkt aantal patiënten.

Kan dat niet anders?

Een aantal jaren geleden zijn we gestart met een nieuw idee: kunnen we het USH2A gen niet kunstmatig verkleinen, waardoor het wel past in de laadbak van een virus en dus afgeleverd kan worden op de plek waar het nodig is, en toepasbaar zijn voor alle mensen met USH2A-gerelateerde retinitis pigmentosa?

Het grote voordeel is dat deze methode, indien werkzaam, van waarde kan zijn voor alle patiënten met USH2A-gerelateerde netvliesproblemen.
Het project “Minigenen USH2A” was geboren, mede mogelijk gemaakt door een bijdrage van Stichting Ushersyndroom.

Een viertal verkorte USH2A genen werden gemaakt en ingebracht in het netvlies van het USH2A zebravismodel. De verkorte usherin eiwitten die van deze minigenen gemaakt werden in het zebravisoog, kwamen op de juiste plek terecht in lichtgevoelige cellen van het netvlies, de staafjes en kegeltjes. Functionele testen door middel van het meten van electroretinogrammen (= ERG) wijzen erop dat deze mini-usherin eiwitten inderdaad (gedeeltelijk) functioneel zijn. Deze resultaten hebben we gepatenteerd.
Hoe goed ze werken moet nog verder onderzocht worden, maar het is een hoopgevend startpunt om deze methode verder door te ontwikkelen.

Inmiddels wordt ook in gekweekte cellen gekeken waar deze mini-eiwitten naar toe gaan en of ze niet ophopen op een plek waar we dit niet zouden willen. Vissen zijn uiteraard geen mensen. Het is dan ook belangrijk om deze resultaten te vertalen naar modellen die dichter bij de mens staan.

Momenteel proberen we een samenwerking op te zetten met een bedrijf dat ons kan helpen om deze belangrijke volgende stappen te zetten.

Lees ook:

Hoe goed slaap jij? Laat het ons weten!

Door: Jessie Hendricks en Erwin van Wijk (Radboudumc Nijmegen)

Vermoeidheid en slaapproblemen zijn letterlijk de meest gehoorde klachten bij mensen met (erfelijke) slechtziendheid. Deze klachten vinden echter figuurlijk geen gehoor binnen de huidige zorgpaden voor mensen met een erfelijke visuele aandoening, terwijl een adequate persoonsgerichte behandeling van deze klachten het dagelijks functioneren van mensen met erfelijke blindheid juist enorm zou kunnen verbeteren. De eerste kritische stap in de erkenning van deze problematiek is het leren begrijpen van de oorsprong en de aard van de slaap- en vermoeidheidsklachten.

Sinds een aantal maanden zijn we in het Radboudumc, in samenwerking met slaapspecialisten en onderzoekers van het Gelderse Vallei Ziekenhuis en het Donders Institute for Brain, Cognition, and Behaviour, gestart met een 4-jarig onderzoek naar de slaap- en vermoeidheidsproblematiek bij mensen met (niet-)syndromale retinitis pigmentosa. We hopen hiermee antwoorden te krijgen op vragen zoals: Bestaat deze problematiek daadwerkelijk? Kunnen we hiervoor een directe oorzaak vinden? Is er iets aan te doen? Uit de verschillende gesprekken die we inmiddels gevoerd hebben met patiënten komt naar voren dat mensen met retinitis pigmentosa inderdaad veel last hebben van vermoeidheid en slaapproblemen. Deze problemen worden vaak al in een vroeg stadium van de aandoening ervaren, zelfs al op het moment als er nog nauwelijks problemen zijn met het zicht. Ook zijn we begonnen met het bestuderen van het slaapgedrag van zebravissen met retinitis pigmentosa. De eerste resultaten tonen aan dat deze vissen inderdaad een ander slaapgedrag vertonen dan hun familieleden zonder visuele beperkingen. Voldoende aanknopingspunten om dit nader te gaan onderzoeken de komende jaren!

De eerstvolgende stap in de (h)erkenning van deze slaap- en vermoeidheidsklachten is het beter in kaart brengen van deze problemen bij de patiënten waar het om draait. Dit doen we door middel van het afnemen van een aantal gevalideerde vragenlijsten bij de volgende drie patiëntengroepen:

  • Usher syndroom type 2A
  • Niet-syndromale retinitis pigmentosa veroorzaakt door USH2A genmutaties
  • Niet-syndromale retinitis pigmentosa veroorzaakt door EYS genmutaties.

Voor dit onderzoek zijn we zowel op zoek naar patiënten met beginnende retinitis pigmentosa als patiënten in een vergevorderd stadium van hun aandoening. Deze eenmalige vragenlijsten kunnen thuis digitaal worden ingevuld en bevatten o.a. vragen over je bedtijd, aantal uren slaap, de ervaren slaapkwaliteit, en vermoeidheid overdag.

Voldoe jij aan het genetische profiel en zou je mee willen werken aan dit onderzoek? Meld je dan aan via http://www.tinyurl.com/slaapstudieRP
Wil je meer lezen over dit onderzoek? Lees dan hier:  ‘s Nachts zwemmen en overdag een dutje
Vragen over dit onderzoek? Stuur een berichtje naar jessie.hendricks@radboudumc.nl

Omdat de onderzoekers de slaapscores van de USH2A patiënten graag willen vergelijken met de rest van Nederland, hebben zij nu ook een online enquête aangemaakt voor mensen zonder​ (erfelijke) slechtziend- of blindheid. Iedereen mag en kan hieraan deelnemen. Aanmelden is niet nodig en de enquête kan direct anoniem gestart worden via de volgende link:

https://tinyurl.com/hoegoedslaapjij