ONTWIKKELING ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDEN EXON 13

Dr. Erwin van Wijk van het Radboudumc in Nijmegen onderzoekt de therapeutische werking van antisense oligonucleotiden (AONs) voor de toekomstige behandeling van Ushersyndroom. AONs kunnen beschouwd worden als een “genetische pleister” die de regio van de mutatie afplakt en onzichtbaar maakt. Op die manier wordt de oorzaak van het ontstaan van Ushersyndroom verwijderd en hopelijk de achteruitgang van het zicht (en mogelijk het gehoor) bij deze groep patiënten gestopt.

Zebravissen zijn een geweldig model gebleken voor de bestudering van visusproblemen ten gevolge van mutaties in Usher-genen. Met behulp van het CRISPR/Cas9-systeem  is derhalve een mutatie (= kleine deletie) aangebracht in exon 13 van het zebravis USH 2A-gen. Het gevolg is geweest dat er geen USH 2A-eiwit meer gemaakt wordt in deze zebravissen en dat deze vissen slechter zijn gaan zien.

Het injecteren van “genetische pleisters” gericht tegen zebravis USH2a exon 13 leidt ertoe dat dit exon effectief wordt overgeslagen, waardoor het deel van het USH 2A gen dat vertaald wordt in eiwit een klein stukje kleiner wordt. In zebravislarven die deze behandeling hebben ondergaan, wordt, naast een gedeeltelijk herstelde aanmaak van het USH 2A-eiwit, een significante verbetering van het zicht waargenomen. De volgende stap is om deze bevindingen vanuit het zebravismodel te vertalen naar de mens. Het molecuul (= genetische pleister) dat door ProQR Therapeutics uit Leiden is geoptimaliseerd voor een behandeling in de mens wordt QR-421a genoemd. De analyse van ogen van muizen, die geïnjecteerd werden met QR-421a, liet zien dat het molecuul daadwerkelijk naar de fotoreceptoren gaat. Vervolgens is aangetoond dat QR-421a geen toxische eigenschappen lijkt te hebben.