Onderzoek naar beste aanpak voor USH1B
Stichting Ushersyndroom kondigt met trots aan dat het een onderzoek zal financieren, waarbij met behulp van onder andere patiënt specifieke cel-modellen en een groot diermodel, de beste aanpak voor USH1B (gen)therapie getest zal worden. Daarmee kan een (gen)therapie voor USH1B naar de preklinische fase gebracht worden. Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum werkzaam aan de Johannes Gutenberg-Universität in Mainz zal dit project leiden.
Bij het type 1 van Ushersyndroom (USH1) worden kinderen doof geboren en is er geen functioneel evenwichtsorgaan (het vestibulair systeem). De eerste tekenen van het zichtverlies, zoals nachtblindheid en een kleiner wordend gezichtsveld, treden later in de kindertijd op. USH1 wordt meestal veroorzaakt door mutaties in het MYO7A-gen (USH1B). Ongeveer 14 % van alle mensen met Ushersyndroom heeft type 1B.
Het MYO7A-gen is een erg groot gen en het Myosine eiwit wordt ook wel een motor-eiwit genoemd. Het heeft ‘een kop-en-een-staart’ en zal daarom als één geheel vervangen of bewerkt moeten worden wanneer gentherapie ontwikkeld wordt.
Nieuwe benaderingen
Vanwege de grote omvang van het MYO7A-gen is klassieke gentherapie met een AAV-vector niet mogelijk. Maar nieuwe benaderingen, waaronder dubbele en drievoudige AAV-vectoren, mini-genen, prime-editing, translationeel doorlezen en exon-skipping, zijn veelbelovende nieuwe alternatieve therapeutische strategieën. Lees meer hierover op het Kennisportaal.
Van huidbiopt naar mini netvlies
Met behulp van een huidbiopt van een USH1B-patient (fibroblast), kan Dr. Nagel-Wolfrum deze moleculaire cellen door-ontwikkelen naar een retinale pigmentephitheel (RPE) en een retinale organoid (RO). Het retinaal pigmentepitheel zit tussen het netvlies en vaatvlies in en zorgt voor het opruimen van de afvalstoffen van de staafjes en kegeltjes in het netvlies. De retinale organoids worden ook wel de mini netvliezen genoemd.
De mogelijkheid om netvliesaandoeningen door middel van fibroblasten te modelleren naar mini netvliezen, heeft gezorgd voor ongekende mogelijkheden in het onderzoeksveld.

Dr. Kerstin-Nagel-Wolfrum
Inzichten verkrijgen en testen van therapieën
Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum wil met behulp van de ‘mini netvliezen’ meer inzicht verwerven in het mechanisme waardoor het netvlies beschadigd raakt en zichtverlies optreedt. Daarnaast wil zij op deze retinale organoids (mini netvliezen) verschillende therapieën testen op hun effectiviteit en werking. Daarbij zal Dr. Nagel-Wolfrum ook de mini genen testen met behulp van een AAV-vector gebaseerde gentherapie.
Door naar de preklinische fase
Een groot diermodel, eenUSH1B-varken, is al ontwikkeld en klaar voor het testen van mogelijke therapieën. Dr. Nagel-Wolfrum zal de meest effectieve therapie uit het vooronderzoek met de retinale organoids (mini netvliezen) inzetten bij het onderzoek met het varkensmodel. Dit onderzoek wordt een preklinische fase genoemd. Indien de uitkomsten van deze preklinische fase positief zijn, kan dit veelbelovend zijn voor een mogelijke therapie voor patiënten.
Met dit project werkt Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum nauw samen met:
- U. Wolfrum (Instituut voor Moleculaire Fysiologie, JGU Mainz, Duitsland): USH1B-varkensmodel
- S. Gerber (Universitair Medisch Centrum Mainz, Instituut voor Menselijke Genetica, Duitsland): Bioinformatica
- M. Cheetham (UCL, Londen, Verenigd Koninkrijk): generatie iPSC-RPE en iPSC-RO
- V. Kalatzis (Instituut voor neurowetenschappen Montpellier, Frankrijk): iPSC-RPE en iPSC-RO generatie
- J. Gopalakrishnan (Heinrich-Heine Universiteit Düsseldorf, Duitsland): hersenorganoïden
Dit project zal een jaar duren en is begroot op € 100.000, -.
Stichting Ushersyndroom hoopt dat dit onderzoek zal bijdragen aan de ontwikkeling van 1 of meerdere effectieve behandelingen voor mensen met Ushersyndroom type 1B.
Bekijk hier de PowerPoint presentatie van Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum