ONDERZOEKSPROJECTEN VOOR USH 1
Kinderen met Ushersyndroom type 1, worden doof geboren en hebben een niet-werkend evenwichtsorgaan. Op kinderleeftijd beginnen de eerste verschijnselen van nachtblindheid en een steeds kleiner wordend gezichtsveld.
OPSTART TRIAL GENTHERAPIE @USHTHER
Voor USH1b is Stichting Ushersyndroom in gesprek met Dr. L.I. van den Born van het Oogziekenhuis Rotterdam, Dr. R.J.E. Pennings van het Landelijk Expertisecentrum Ushersyndroom in Nijmegen en dr. A. Auricchio uit Napels (Italië). De onderzoekers zijn bezig met de opstart van een klinische trial fase 1/2 voor gentherapie met een dubbele AAV-vector (USHTher). Hiervoor is nog financiering nodig. Stichting Ushersyndroom wil de mogelijkheid bespreken dat ook Nederlandse patiënten kunnen deelnemen aan deze trial.
AL OPGEHAALD!
ONTWIKKELING VAN EEN EXON-SKIPPING THERAPIE VOOR 1D EN 1F
Mutaties in het CDH23 (= USH1d) en PCDH15 (= USH1f) genen zijn de op drie en vier na de belangrijkste oorzaak van het ontstaan van Ushersyndroom in patiënten (gezamenlijk 15% van alle Ushersyndroom patiënten). Naar schatting verliezen meer dan 58.000 mensen wereldwijd hun zicht, door mutaties in CDH23 en PCDH15. Echter, de extreme grootte van deze genen en het gebrek aan een goed modelsysteem blokkeren op dit moment het “uitzicht op behoud van zicht” voor de betrokken patiënten. Er is dus een dringende behoefte aan
- de ontwikkeling van een werkzame behandelmethode en
- de ontwikkeling van een geschikt model om de effectiviteit van deze behandelmode in te testen. Het zal essentieel zijn om een oplossing te vinden voor deze uitdagingen om in de toekomst in staat te zijn de progressie van CDH23 en PCDH15-gerelateerde netvlies-degeneratie te stoppen.
Doel van het project: aantonen dat de methode exon-skipping werkt bij zebravissen die gemuteerd zijn met 1D en 1F-mutaties.
De mutaties in het CDH23 gen en het PCDH15 gen komen slechts in enkele patiënten voor en liggen verspreid over het gen. Deze mutaties omvatten missense veranderingen, frame-shift mutaties, nonsense mutaties en mutaties die effect hebben op de splicing. De algemene aanname rondom netvlies-degeneratie ten gevolge van mutaties in deze genen is, dat deze mutaties zorgen voor een verlies van functie van de coderende eiwitten. Een alternatief voor gen-vervangingstherapie (gentherapie) is het afplakken (= “skippen”) van de eiwit-coderende stukken van een gen (= “exonen”) die oorzakelijke mutaties bevatten: exon-skipping.
Deze methode heeft zijn therapeutische waarde al bewezen voor de erfelijke aandoeningen Duchenne Muscular Dystrophy en CADASIL Daarnaast wordt deze methodiek momenteel getest in patiënten met mutaties in USH2a exon 13 in de fase I/II STELLAR trial. Deze methode is met name interessant voor grote genen die coderen voor (structurele) eiwitten die zijn opgebouwd uit series van herhalende eiwit domeinen, zoals NOTCH3, dystrophine, USH2A, CDH23 en PCDH15. Een bijkomend voordeel is dat deze exon-skipping methodiek geen invloed heeft op het expressie niveau van het desbetreffende gen.
Dit project zal worden uitgevoerd in het Radboudumc onder leiding van dr. Erwin van Wijk, dr. Erik de Vrieze en dr. Ronald Pennings.
Het benodigd totaalbedrag is €250.000
