Tag Archief van: behandeling

Wat zijn de beste biomarkers en eindpunten voor toekomstige trials?

NIEUW ONDERZOEK DANKZIJ VRIENDENGROEP
‘USHER ACTIE RIJNSBURG’

De ‘Usher Actie Rijnsbrug’ vriendengroep overhandigen de cheeque aan Dr. Suzannen Yzer. Van links naar recht; Marjolein, Liesbeth, Suzanne, Annemarie

Ushersyndroom, gekenmerkt door perceptief gehoorverlies en progressieve Retinitis Pigmentosa (RP) vormt een uitdaging voor de medische wereld. Voor het meest betrokken gen, USH2A, worden behandelingen voor Retinitis Pigmentosa steeds veelbelovender.
Door het gebruik van correct gekozen eindpunten zullen onnodige mislukkingen van potentieel effectieve behandelingsonderzoeken voorkomen kunnen worden.

Dankzij de jarenlange niet aflatende enthousiasme en inzet van de Rijnsburg Usher Actie-groep, kan Stichting Ushersyndroom een belangrijk onderzoek naar de vaststelling van de juiste biomarkers en eindpunten voor USH2A behandelonderzoeken, financieel ondersteunen.

Doel van de studie
In deze studie willen de onderzoekers onder leiding van Dr. Suzanne Yzer, oogarts in Radboudumc, het netvlies van patiënten met Ushersyndroom bestuderen door bestaande oogheelkundige onderzoeken te combineren met nieuw ontwikkelde beeldvormingstechnieken. De gecombineerde informatie zorgt voor meer gedetailleerde samenhang tussen de structurele en functionele veranderingen van het netvlies. Dit zal vervolgens essentiële gegevens opleveren voor een gecombineerde analyse. Deze analyse zorgt er dan weer voor dat de beste biomarkers en eindpunten gekozen kunnen worden voor toekomstige klinische studies voor patiënten met Ushersyndroom.

“Correct gekozen eindpunten helpen bij het voorkomen van onnodig falen van een mogelijk baanbrekend behandelonderzoek”.
Dr. Suzanne Yzer, oogarts in Radboudumc

Vertraging
Biomarkers en eindpunten zijn noodzakelijk bij behandelingsonderzoeken (klinische trials), zodat de uitkomsten en informatie onbetwistbaar zijn en het bewijs leveren dat een behandeling effectief is. Deze biomarkers en eindpunten worden voor aanvang van de trial reeds vastgelegd. Een slecht onderzoeksontwerp kan ervoor zorgen, dat de werking van een medicijn niet kan worden aangetoond. Dit leidt vervolgens tot een vertraging van jaren voordat de therapie beschikbaar komt voor patiënten. Dit is niet alleen een grote tegenvaller voor de onderzochte behandeling, maar zal er vervolgens ook voor zorgen dat investeerders terughoudend zijn om nieuwe studies te steunen. Het is daardoor zelfs denkbaar, dat een goed werkende behandeling, uiteindelijk niet gebruikt zal gaan worden.

Verkeerde eindpunten
Het mislukken van een behandelonderzoek betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de onderzochte therapeutische behandeling niet effectief is. Studies zijn mogelijk mislukt, omdat (achteraf gezien) niet de juiste inclusiecriteria of niet de juiste onderzoekseindpunten zijn gekozen waardoor de werkzaamheid van de behandeling niet kan worden aangetoond. In augustus 2022 werd om deze reden de klinische trial van ProQR stopgezet. De eindpunten voor een andere klinische trial (voor LCA) werden niet bereikt, wat misschien wel gebeurd zou zijn, als er andere eindpunten waren gekozen. Uiteindelijk trokken investeerders zich terug, waardoor er ook onvoldoende financiering was om de klinische trial voor USH2a exon 13, voort te zetten. Lees hier meer over in dit artikel. Inmiddels is de doorstart van deze klinische trial een feit; Laboratoires Théa (Théa) heeft deze studie overgenomen. Lees hier meer over.

Bestaande en nieuw beeldvormingstechnieken
Met de eerste klinische trials op komst, is het dus van het grootste belang dat de juiste biomarkers en eindpunten worden gekozen. Radboudumc heeft een natuurlijk beloopstudie uitgevoerd bij een grote groep patiënten met mutaties in USH2-genen, de CRUSH-studie en de RUSH2a-studie. Uitkomsten worden in het najaar van 2024 verwacht. Het is waarschijnlijk dat uit deze studies blijkt, welke onderzoeken die op de oogheelkunde poli gedaan worden, wel en welke niet bruikbaar zijn voor een klinische trial. Sinds de start van deze natuurlijk beloopstudies is er echter veel vooruitgang geboekt met bestaande en nieuw ontwikkelde beeldvormingstools, zoals “Adaptive Optics” en de “High Magnification Module”-lens, waardoor er veel gedetailleerder naar het netvlies gekeken kan worden.

Kansen vergroten
De huidige studie richt zich op de identificatie van de meest betrouwbare biomarkers en eindpunten voor toekomstige therapeutische studies bij Ushersyndroom type 2 door de gegevens van de CRUSH en RUSH2a studie te combineren met nieuwe detailgerichte beeldvormingstechnieken. Als de behandeling effectief blijkt te zijn, kunnen door de identificatie van betere eindpunten, de kansen worden vergroot om de doeltreffendheid van een behandeling ook werkelijk aan te tonen. Dit zal bijdragen aan verdere ontwikkeling van een behandeling en kan bovendien bijdragen aan het sneller implementeren van nieuwe klinische studies naar bijvoorbeeld genvervangingstherapie bij Ushersyndroom, zoals bijvoorbeeld de minigenen voor USH2a en USH2c en excisietherapie. Dit zal uiteindelijk alle patiënten met Ushersyndroom ten goede komen. Het ultieme doel is om een ​​succesvolle behandeling te krijgen en het medicijn of therapeutische behandeling vervolgens in een vroeg stadium van de ziekte toe te dienen en daarmee een ernstig verlies van de lichtgevoelige cellen in het netvlies, te voorkomen.

De bevindingen zullen worden gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften en zullen bijdragen aan de vooruitgang van genspecifieke therapieën bij netvliesaandoeningen.

Dankzij de Usher Actie Rijnsburg en de cofinanciering van het Vaillantfonds en de Aanmoedigingsfonds van de Koninklijke Facultatieve kan Stichting Ushersyndroom dit onderzoek financieel ondersteunen. Dit project is begroot op € 226.000,- en duurt 3 jaar.

Vriendengroep van Liesbeth
Usher Actie Rijnsburg
is een vriendengroep die in actie komt voor hun vriendin Liesbeth en andere mensen met het Ushersyndroom. Zij organiseren allerlei acties en een jaarlijks terugkerend feest om zoveel mogelijk geld bij elkaar te verzamelen.

Lees hier meer….

Ushersyndroom binnen het gezin

Gezinnen met een kind met de diagnose Ushersyndroom waren niet altijd tevreden over de ondersteuning die ze kregen. Vaak was deze hulp gericht op één van de twee zintuigen (horen óf zien) en niet specifiek op het syndroom van Usher. Daarnaast blijkt dat professionals niet altijd goed weten wat Ushersyndroom inhoudt en wat de gevolgen ervan zijn voor het gezin. Coping met Ushersyndroom binnen het gezin, hoe doe je dat?

Wat is coping?
Jouw copingstijl is de manier waarop jij omgaat met stress en problemen. ‘To cope’ betekent vertaald vanuit het Engels: ‘omgaan met’. Je bent in staat om op verschillende manieren met stress om te gaan, maar vaak heb je in stressvolle situaties één duidelijke manier van reageren. Deze reactie, zowel in je gedrag als emotioneel, noem je de copingstijl of copingstrategie. -iPractice

Gezinsgerichte behandeling Ushersyndroom: Samen & Sterk
In 2019 is het onderzoek Coping met Usher gestart met als doel om professionele ondersteuning te ontwikkelen voor gezinnen die te maken hebben met Ushersyndroom en voor de professionals die deze gezinnen ondersteunen. Dit onderzoek is inmiddels afgerond en heeft geleid tot waardevolle inzichten en resultaten. Het verslag van dit onderzoek is gepubliceerd en hieronder staat een samenvatting van dat verslag. Op basis van de resultaten van het onderzoek Coping met Usher is er in 2023 een vervolgonderzoek gestart om een nog beter passende ondersteuning voor gezinnen te ontwikkelen en te toetsen: Gezinsgerichte Behandeling Ushersyndroom.

In nauwe samenwerking met ervaringsdeskundigen en professionals is er in het vervolgonderzoek een specifieke training ontwikkeld voor professionals die gezinnen met een kind met Ushersyndroom ondersteunen. De training bestaat uit drie e-learning modules en een fysieke training. Hierin leren professionals hoe ze empathisch kunnen communiceren, hoe ze gezinsbehoeften kunnen identificeren en hoe ze praktische tools kunnen inzetten om de gezinnen te ondersteunen.

Naast de training is er een behandelgids ontwikkeld. Deze gids biedt praktische hulpmiddelen voor zowel professionals als gezinnen. De behandelgids behandelt verschillende thema’s, zoals: Hoe vertel ik het mijn kind, omgaan met emoties en toekomstperspectief.

In september 2024 gaat de nieuwe gezinsgerichte behandeling, genaamd Samen & Sterk, van start. Dit is een behandeling op maat waarin het gezin 8 sessies zal hebben met een speciaal opgeleide professional waarbij de gezinsleden aangeven welk onderwerp ze op dat moment willen bespreken, of het nu gaat om communicatie, zelfstandigheid, emotionele steun of praktische tips. Dan start ook het onderzoek, waarmee in kaart wordt gebracht of de gezinsgerichte behandeling aansluit op de behoeften van gezinnen en of deze manier van samenwerken tussen professionals en gezinnen de relatie ten goede komt. De Gezinsgerichte Behandeling Ushersyndroom is een belangrijke stap in het verbeteren van de ondersteuning voor gezinnen die te maken hebben met Ushersyndroom. Wil je meer willen weten over de gezinsgerichte behandeling of het onderzoek dan kun je contact opnemen met de onderzoeker Sonja van de Molengraft via so.vandemolengraft@kentalis.nl

Samenvatting van het document “Eindverslag Coping met Usher”

Inleiding
Het rapport “Coping met Usher” richt zich op het begrijpen en verbeteren van de ondersteuning aan gezinnen met een kind dat gediagnosticeerd is met het Ushersyndroom. De studie erkent dat deze gezinnen meerdere ondersteuningsbehoeften hebben en vaak weinig tot geen hulp krijgen bij het omgaan met het syndroom.

Het primaire doel van het project was om consistentie te creëren in de manier waarop psycho-educatie wordt gegeven aan gezinnen door het ontwikkelen van materialen voor professionals. Het project streefde ernaar ervoor te zorgen dat deze materialen voldoen aan de behoeften van professionals en effectief kunnen worden geïmplementeerd in de praktijk.

Het document “Eindverslag Coping met Usher” beschrijft een project dat gericht is op het ontwikkelen en implementeren van materialen voor psycho-educatie aan gezinnen met een kind met het syndroom van Usher. Het doel was om een eenduidige methode te creëren waarmee professionals deze psycho-educatie kunnen bieden. Het project bestond uit drie fasen: oriëntatie, productie, en uitvoering.

Belangrijkste bevindingen en conclusies:

  1. Oriëntatiefase:
    • Er werden ondersteuningsbehoeften van gezinnen met het syndroom van Usher in kaart gebracht.
    • Er werd vastgesteld welke informatie en ondersteuning nodig zijn om deze gezinnen te helpen omgaan met de aandoening.
  2. Productiefase:
    • Materialen voor professionals werden ontwikkeld, waaronder een handreiking en bouwstenen voor psycho-educatie.
    • De materialen werden afgestemd op de behoeften van de professionals die psycho-educatie bieden.
  3. Uitvoeringsfase:
    • In een pilotstudie werden de ontwikkelde materialen getest bij gezinnen met een kind met het syndroom van Usher.
    • Gezinnen die de psycho-educatie ontvingen, waren over het algemeen tevreden met de ondersteuning die ze kregen.
    • Professionals waren tevreden over de ontwikkelde materialen en gaven aan deze te willen blijven gebruiken.
  4. Aanbevelingen:
    • Er wordt aanbevolen om vervolgonderzoek te doen naar de kwaliteit van de behandelrelatie tussen professionals en gezinnen en naar de effecten van de psycho-educatie voor de gezinnen.
    • Ook wordt aanbevolen om de ontwikkelde materialen door te ontwikkelen, zodat deze ook voldoen aan de aanvullende ondersteuningsbehoefte die professionals hebben (o.a. concrete handvatten bij het bieden van de psycho-educatie)
    • Informele ondersteuning, zoals lotgenotencontact, zou beter geïntegreerd moeten worden in de formele psycho-educatie.
    • Zowel ervaringsdeskundigen als professionals moeten betrokken blijven bij de ontwikkeling en implementatie van psycho-educatiematerialen.

Het project heeft aangetoond dat er behoefte is aan gestructureerde psycho-educatie voor gezinnen met het syndroom van Usher en dat de ontwikkelde materialen een waardevolle aanvulling zijn voor de praktijk​​.

Aan dit onderzoek vanuit Kentalis in samenwerking met de universiteit van Groningen werkten ruim 70 mensen met het Ushersyndroom en ouders mee.

Bron: Deelkracht

Een kijkje in de wereld van Prof. Camiel Boon, oogarts

READ ARTICLE IN ENGLISH

“Het oog is zo’n prachtig en wonderlijk klein orgaan, een supergespecialiseerd instrument waarmee we onze omgeving in al zijn schoonheid en complexiteit kunnen waarnemen.”

Helaas kan er ook veel misgaan met het oog. Als oogarts richt Prof. Dr. Camiel Boon hij met name op ziekten van het netvlies (de retina), erfelijke oogziekten, en microchirurgische netvliesoperaties. Camiel Boon is oogarts en hoogleraar Oogheelkunde in het Amsterdam UMC en LUMC.

Zijn sterke motivatie voor het doen van innovatief wetenschappelijk onderzoek haalt hij uit het dagelijkse contact met patiënten die worden geconfronteerd met ernstige oogziekten. Prof. Boon: ‘Er zijn nog te veel oogziekten die we niet goed kunnen behandelen. Daar proberen we met mijn team verandering in te brengen!’.

Veel patiënten met de diagnose Ushersyndroom in het westen van ons land, bezoeken oogarts Camiel Boon en zijn team voor een tweejaarlijkse controle of behandeling voor een oogprobleem. Een behandeling van het syndroom van Usher om de achteruitgang van het zichtverlies te stoppen, is er nog niet. Maar er zijn wel hoopvolle ontwikkelingen!
Het is tijd om ook Prof. Boon te vragen naar zijn werk, zijn wetenschappelijk onderzoek en de toekomstige innovatieve behandelingen voor Ushersyndroom.

Oogarts Prof. Camiel Boon en Prof. Dr. Arthur Bergen in het laboratorium van AmsterdamUMC ©Mark Horn

Hoop voor de toekomst: pionier in gentherapie
Prof. Camiel Boon is opgeleid tot oogarts en gepromoveerd (cum laude, op een proefschrift over erfelijke netvliesaandoeningen, 2009) in het Radboudumc in Nijmegen. Als oogarts en inmiddels hoogleraar doet hij in Amsterdam Universtair Medische Centra (en part-time in het Leids Universitair Medisch Centrum) onderzoek naar genetische netvliesziektes, zoals retinitis pigmentosa (RP), ook in het kader van Ushersyndroom. Patiënten ziet hij in Amsterdam UMC, dat door de Nederlandse Federatie van Universiteiten en het European Network for Rare Eye Diseases is aangewezen als expertisecentrum. De gentherapie waar Camiel samen met het laboratorium van Prof. Dr. Arthur Bergen (tevens Amsterdam UMC) en Dr. Jan Wijnholds (LUMC) aan werkt zou in de toekomst patiënten kunnen helpen om blindheid te voorkomen.

Virus-envelopjes of niet-virale ‘nanodeeltjes’
Boon: ‘In Amsterdam UMC behandelen wij nu voor het eerst mensen met een specifiek type retinitis pigmentosa (RP), die X-gebonden overerft door een foutje in het RPGR gen. Samen met Radboudumc zijn wij hierin echt aan het pionieren.’ Camiel Boon is de hoofdonderzoeker van deze studie en degene die in Amsterdam deze microchirurgische ingrepen doet. ‘Het is een voorrecht om eindelijk de eerste patiënten daadwerkelijk een mogelijke behandeling te kunnen bieden en deze ook zelf uit te kunnen voeren. Maar het is nog wel echt een pionierstijd en we moeten nog goed onderzoeker of deze technieken ook echt effectief en veilig zijn.’

Gentherapie voor erfelijke netvliesdegeneratie door het RPE65 gen is al beschikbaar en wordt door de verzekeraars voor sommige patiënten met dit gen die in aanmerking komen vergoed. Camiel Boon: ‘Alleen is de afgelopen 2 jaar gevonden dat bij een aanzienlijk percentage patiënten een heel vervelende en zorgelijke complicatie optreedt, namelijk een versnelde verdunning van het netvlies. Dat is dus precies wat je niet wilt.’ Oogarts Boon geeft aan dat dit mogelijk komt doordat de gentherapie ervoor zorgt dat het nieuw toegediende gen ‘te hard aan gaat staan’ en dat te veel van het goede voor het netvlies is. Maar het kan ook zijn dat de virus-envelopjes waarmee het gen onder het netvlies wordt geïnjecteerd tot ontsteking en schade leiden.

Boon: ‘Het geeft aan dat er nog veel onderzoek moet gebeuren naar de veiligheid en effectiviteit van deze splinternieuwe technieken. Mogelijk is het beter om geen virus-envelopjes te gebruiken voor deze gentherapie. Wij doen in Amsterdam UMC onderzoek naar het gebruik van niet-virale ‘nanodeeltjes’, een soort vetbolletjes als vervoersmiddel om de genetische behandeling op zijn plek in het netvlies te krijgen.’

Opstart Sirius voor RNA-therapie
Oogarts Boon was als hoofdonderzoeker in Amsterdam UMC nauw betrokken bij het opstarten van de Sirius studie voor RNA-therapie voor Ushersyndroom type 2A met exon 13 mutaties, door het bedrijf ProQR. Het liep uit op een deceptie. Boon: ‘Ik was echt geschokt dat dit bedrijf door financiële tegenvallers plots de stekker uit dit onderzoek trok, voordat de eerste mensen behandeld konden worden. We hadden veel patiënten geïnformeerd en geselecteerd voor deelname. Het was een nare ervaring dat bedrijven dit zomaar kunnen doen en de studie af bleek te hangen van de aandelenwaarde van het bedrijf. Ik ben hierdoor nóg kritischer geworden op de afspraken en logistiek van dit soort studies en bedrijven en hoop dat collega’s internationaal dit ook zullen doen. Ik hoop natuurlijk dat de studie, nu de RNA-therapie is overgenomen door een nieuw bedrijf, alsnog van start zal gaan. In dat geval zullen we in Amsterdam UMC ongetwijfeld weer deel gaan nemen, onder de juiste voorwaarden en in nauwe samenwerking met Radboudumc. Wij trekken met Amsterdam UMC en Radboudumc zoveel mogelijke samen op met dit soort innovatieve en uitdagende studies.’

Retrospectief onderzoek naar Ushersyndroom type 2c door een afwijkend ADGRV1-gen
Onlangs deelden wij een oproep om deel te nemen aan het retrospectief onderzoek voor mensen met Ushersyndroom type 2c.
Boon: ‘Met dit onderzoek willen wij vanuit Amsterdam UMC een zo groot mogelijke groep patiënten met RP in het kader van Ushersyndroom type 2c door de ADGRV1 genafwijking in kaart brengen. Dit is essentieel om een goede inschatting van het ziektebeeld, het beloop en de prognose te kunnen geven. Daarnaast is het belangrijk om het beeld goed te snappen om, in het geval van eventuele toekomstige behandelingen, de juiste kandidaten voor een behandeling te selecteren. Want je wil geen risico’s nemen als dat bijvoorbeeld geen zin meer heeft omdat de RP al te ver gevorderd is. Wij zijn bezig om dit onderzoek met alle expertisecentra voor erfelijke netvliesziekten uit het Nederlandse RD5000 netwerk uit te voeren. Maar we nemen ook gegevens mee van patiënten uit België, Italië, Portugal en zelfs Australië.
Ik geloof heel erg in goede samenwerking met zoveel mogelijk nderzoeksgroepen. Binnen zo’n netwerk kun je de studies en de impact daarvan veel groter maken en zo zijn de resultaten voor de klinische praktijk veel relevanter. Daarom werken wij vanuit Amsterdam UMC heel vaak samen in nationale en internationale netwerken. Voor het onderzoek naar behandeling werken wij ook nauw samen met Radboudumc. Onze onderzoekslijnen vullen elkaar daar goed aan. Waar Radboudumc veel onderzoek doet naar bijvoorbeeld RNA-therapie, doen wij in Amsterdam UMC onderzoek naar andere technieken zoals het ‘genetische schaartje’ CRISPR/Cas en andere nieuwe technieken.’

Lees ook: Het allereerste ADGRV1-zebravismodel is gepresenteerd

Ushersyndroom verward met ander syndroom
Ushersyndroom is de meest voorkomende vorm van doofblindheid. Een DNA-diagnose is daarom ook erg belangrijk want er zijn nog meer syndromen waarbij het gehoor en zicht is aangetast. Onlangs heb je een onderzoek gepubliceerd over het PHARC-syndroom. Boon: ‘In de praktijk worden soms patiënten gediagnosticeerd met Ushersyndroom terwijl er sprake is van het PHARC-syndroom. Wij hebben een artikel gepubliceerd waarin we beschrijven hoe dit onderscheid met Ushersyndroom het beste gemaakt kan worden. En dat dit belangrijk is, omdat dit niet alleen invloed heeft op mogelijke andere lichamelijke ziekteverschijnselen en management daarvan, maar ook de prognose en hopelijk toekomstige behandelingen.’

Lees hier de publicatie.

Staaroperaties bij mensen met Retinitis Pigmentosa en Ushersyndroom
Staar op jongere leeftijd komt vaak voor bij RP, ook in het kader van Ushersyndroom. Tot voor kort was niet goed bekend of dit wel effectief is bij RP en of er misschien verhoogde risico’s zijn in het geval van een staaroperatie in deze groep. Camiel Boon wilde dit al jaren uitzoeken in een goede wetenschappelijke studie en heeft onlangs met zijn onderzoeksteam een groot internationaal onderzoek, gecoördineerd vanuit Amsterdam UMC, gepubliceerd over de uitkomsten en risico’s van een staaroperatie bij mensen met RP. Op basis van de uitkomsten in 226 patiënten (295 geopereerde ogen) vond hij dat de ingreep vaak leidt tot een significante verbetering van het zicht, maar dat het risico op complicaties ook wat groter is. Prof. Boon: ‘De kansen en risico’s moeten dan ook duidelijk van tevoren met mogelijke kandidaten voor een staaroperatie in combinatie met RP worden besproken.’

Lees hier de referentie.

Weet wat je meet: de REPEAT-studie
Een unieke studie waar Prof. Boon met trots over vertelt is de REPEAT-studie. Boon: ‘Het is opmerkelijk dat er nu al gentherapie wordt getest bij mensen met RP, terwijl we eigenlijk nog echt onvoldoende weten hoe we het effect van de behandeling betrouwbaar kunnen meten. We weten nog niet eens wat de variatie van eenzelfde meting op verschillende tijdstippen is bij RP. Dat is toch wel een groot probleem, want als je niet weer hoe betrouwbaar je meting is, dan is de interpretatie ervan op losse schroeven. En dan kunnen gentherapie studies alleen al op basis daarvan dreigen te mislukken.

Wij hebben een uniek initiatief genomen: de REPEAT-studie. Promovenda Jessica Karuntu test in maar liefst 50 RP patiënten (sommigen met Ushersyndroom), in verschillende ziektestadia, hoe variabel en betrouwbaar de belangrijke metingen voor RP zijn. Denk aan gezichtsveldonderzoeken, meting van de gezichtsscherpte, maar ook vragenlijsten over kwaliteit van leven. Dit is nog nooit eerder gedaan en de impact hiervan voor het onderzoek naar RP en de (meting van) behandeling daarvan gaat denk ik enorm zijn.
De farmaceutische industrie is er tot nu toe maar matig in geïnteresseerd om dit onderzoek uit te voeren en te ondersteunen. Terwijl het belang hiervan voor hun gentherapie studies juist zo groot is. Ik ben er best een beetje trots op dat wij dit dus onafhankelijk van die bedrijven voor elkaar boksen, want dat is nergens ter wereld tot nu toe gedaan.’

Het grote plaatje
Tenslotte wijst Camiel Boon op nog een enorme klus waarmee hij met zijn groep de afgelopen tijd bezig is. ‘We zijn een heel groot artikel aan het schrijven over alle syndromen die zich met RP kunnen presenteren. Een groot stuk in dit artikel gaat over het syndroom van Usher. Dit artikel is zo belangrijk omdat het artsen en onderzoekers zal helpen om bijvoorbeeld de verschillende ziektebeelden sneller te herkennen en van elkaar te onderscheiden. En daardoor ook hopelijk sneller een behandeling te kunnen starten, als die beschikbaar is. Het wordt een artikel van ongeveer 150 pagina’s, eigenlijk meer een boek dus…!’

Samen met patiënten nieuwe wegen verkennen
Prof. Boon: ‘Het is echt een voorrecht om als oogarts te werken in deze pionierstijd, waarin we eindelijk de eerste behandelingen kunnen testen in het laboratorium en nu zelfs ook in de klinische praktijk. Het is extra motiverend om hierin samen met patiënten en patiëntenverenigingen deze nieuwe wegen te verkennen en de handen ineen te slaan om zoveel mogelijk onderzoek naar deze zeldzame en ernstige ziekten mogelijk te maken.’

Tijdens het gesprek wat wij hadden met Prof. Camiel Boon, had Camiel ook een vraag aan ons. Hoe kunnen we de zorg voor patiënten met Ushersyndroom verbeteren?
In Nijmegen wordt al gewerkt met een multidisciplinair team waarin oogarts en KNO-arts samenwerken in de zorg voor mensen met Ushersyndroom.
Boon is bezig om deze samenwerking op te zetten in Amsterdam UMC samen met de afdeling KNO aldaar.

Podcast De nacht van …
Enkele maanden geleden was Prof. Camiel Boon te horen in de NPO Radio 1-podcastserie “De Nacht van …,”
De presentator van deze podcast serie Stijn Goossens, heeft een moeder die leeft met Retinitis Pigmentosa. Hij weet als geen ander hoe dat leven eruitziet en welk impact dat heeft op iemands leven en op het gezin.
In de uitzending spreekt hij met Camiel over zijn onderzoek, de hoopvolle toekomst en ook de nuances die daarbij horen. Want niet iedereen kan zomaar genezen van deze oogziektes. Wat kunnen we wel verwachten en hoever is het onderzoek van Camiel al? Dat hoor je in deze uitzending.

Beluister en bekijk hier de podcast.
Helaas is de podcast niet voorzien van ondertiteling.

Webinar; Erfelijke oogzieketen
Op 15 april 2024 werd een gratis webinar voor kennisdeling georganiseerd door Prof. Camiel Boon (hoogleraar Oogheelkunde bij Amsterdam UMC), Prof.dr. Arthur Bergen (hoogleraar Menselijke Genetica van Oogziekten bij Amsterdam UMC) en dr. Jessica Karuntu (onderzoeker bij LUMC). Dit webinar is georganiseerd door het Oog Onderzoek Genootschap met als doel het delen van kennis over erfelijke oogziekten zoals Retinitis Pigmentsoa (RP) en Macula Degeneratie en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.

De opname van het webinar kunt u hier bekijken:
Webinar is Engelstalig gesproken en ondertiteld.

 

PATIËNT EN ONDERZOEK: EEN DYNAMISCHE DUO

READ ARTICLE IN ENGLISH

OPNIEUW SAMEN OP DE FIETS,
MAAR NU EEN RACETANDEM MET VERSNELLINGEN

In een opmerkelijke samenwerking tussen patiënten met Ushersyndroom en onderzoekers van het Radboudumc wordt een cruciale vervolgstap mogelijk gemaakt in het onderzoek naar een behandeling voor Ushersyndroom type 2C (USH2C).

In 2020 begonnen onderzoekers en patiënten een gezamenlijke reis in het onderzoek naar USH2C. Het onderzoek, dat gefinancierd is door Stichting Ushersyndroom met cofinanciering van L.S.B.S. en CUREUsher, heeft enkele tegenslagen gekend, waaronder vertragingen als gevolg van de COVID-19-pandemie. Alhoewel het onderzoek enige vertraging heeft opgelopen, lijken de eerste resultaten erg hoopgevend te zijn.

Onderzoekers en patiënten streven naar een versnelling van dit cruciale en innovatieve onderzoek. Wereldwijd verenigen patiënten zich om fondsen te werven voor Stichting Ushersyndroom zodat een vervolg op deze studie mogelijk gemaakt kan worden.

Fietstocht
In hun sportieve outfit fietsten onderzoeker Merel Stemerdink, goedgemutst als copiloot samen met patiënt (en penningmeester van Stichting Ushersyndroom) Rick Brouwer als stoker, afgelopen zomer naar het Spoorwegmuseum tijdens de Usher Awareness Day.
Ruim 75 kilometer fietsten zij vanuit Arnhem naar Utrecht. Soepel, gefocust en in een rap tempo! Merel racet regelmatig in haar vrije tijd en Rick is een getrainde triatleet.

Bij zeldzame ziekten als Usher syndroom is het contact tussen artsen, onderzoekers en patiënten cruciaal. Patiënten, ouders en naasten stuwen het wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling voort met het inzamelen van donaties en nauw overleg met artsen en onderzoekers. Door samen op te trekken, komt een behandeling voor progressieve doofblindheid sneller in zicht.

Als duo versnellen op de tandem
Patiënten met Ushersyndroom en onderzoekers van het Radboudumc zetten samen opnieuw de tandem in beweging voor wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling voor Ushersyndroom type 2C. Momenteel worden verschillende behandelstrategieën, waaronder de USH2C minigenen, getest in een speciaal voor het onderzoek ontwikkeld USH2C zebravismodel. De eerste resultaten, die naar verwachting eind 2024 bekend gemaakt kunnen worden, zijn erg hoopgevend. Daarom wordt er ‘hard gefietst’ om geld in te zamelen om dit onderzoek ook na 2025 een vervolg te kunnen geven.

Veelbelovend onderzoek
USH2C wordt veroorzaakt door mutaties in het ADGRV1-gen, en deze foutjes in het gen leiden tot een progressieve vorm van doofblindheid. Een van de veelbelovende behandelstrategieën voor erfelijke blindheid is ‘gen-augmentatie’, waarbij een gezonde kopie van het betrokken gen wordt afgeleverd aan het oog met behulp van een virale vector.

Wat de ontwikkeling van deze therapie uitdagend maakt, is dat het ADGRV1 gen ontzettend groot is: zo groot dat deze niet verpakt kan worden in de virale vector. Daarom zijn er kunstmatig verkorte versies van het ADGRV1 gen gemaakt – de ADGRV1 (USH2C) minigenen. Deze minigenen passen wel in een virale vector en momenteel wordt met behulp van het USH2C zebravismodel onderzocht of deze mini-genen ook daadwerkelijk in staat zijn om de functie van het defecte ADGRV1 gen over te nemen.

Een andere behandelstrategie, ‘exon-skipping’ genaamd, maakt het mogelijk om specifieke exonen (de specifieke gebieden van het ADGRV1 gen waarin mutaties zich bevinden), over te slaan. Dit kan in theorie de normale functie van het gen herstellen. Hoewel dit momenteel gericht is op een kleinere groep patiënten, bieden de eerste resultaten in zebravisjes hoop voor een meer gepersonaliseerde benadering van behandeling.

Bekijk hier de presentatie ‘USH2C Research’ van Merel Stemerdink. Met ondertiteling in Nederlands en Engels.

Onderzoeker en patiënten
Een groep Amerikanen zocht contact met Rick Brouwer via de besloten Facebookgroep Usher 2C en belden met de onderzoekers van het Radboudumc. Al snel ontstond een symbiose tussen de patiënten uit USA en de onderzoekers in Radboudumc. Een sterke betrokkenheid tussen onderzoekers en patiënten, maakt de motivatie en inspiratie groter om het huidige onderzoek verder te brengen en te versnellen.

Vervolgstudie
Alhoewel de analyses en uitkomsten nog moeten worden gepubliceerd zijn de eerste resultaten erg hoopgevend. Een vervolgstudie om de strategieën ook te testen op humane organoïds wordt ontworpen en later dit jaar voor advies ingediend bij de Wetenschappelijk Adviesraad van Stichting Ushersyndroom.

Cindy Boer (lid van de WAR en PostDoc Osteoarthritis, genetics, microbiomics & omics in ErasmusUMC en zelf gediagnosticeerd met Ushersyndroom): “In een eerder advies hebben we een toevoeging aan het onderzoek voorgesteld. Wij willen dat er een vertaalslag gemaakt wordt naar de mens met behulp van menselijke huidcellen. Daarmee kun je onderzoeken of de minigenen zich goed gedragen in menselijke cellen en de eiwitten zich op de juiste wijze uitvouwen. Dit kan soms anders zijn dan bij diermodellen en geeft dan ook een goede indicatie of de gentherapie bij de mens zal werken”.

Toekomstplannen
Het onderzoeksteam kijkt ook naar de toekomst met een postdoc-projectvoorstel dat gepland staat in 2025. Waar de behandelstrategieën momenteel nog in het zebravismodel worden geëvalueerd, zal er in het toekomstige project een vertaalslag gemaakt worden naar de mens. Daarbij zal het project zich richten op het evalueren van de behandelstrategieën in humane cellen en netvlies organoïden. Het succes van deze benaderingen kan leiden tot uitbreiding naar andere vormen van netvliesdegeneratie, en mogelijk verdere verfijning van de lopende onderzoeken naar nieuwe behandeling voor Retinitis Pigmentosa als gevolg van mutaties in het USH2A en USH2C gen.

Jack uit de USA fietst ook mee!

Samen in actie om onderzoek te versnellen
Deze keer een race-tandem met patiënt en onderzoeker aan boord. Inmiddels zijn ook patiënten uit Zweden betrokken en is er een wereldwijde crowdfunding gestart. Met een groot vertrouwen in het proces wat hen doet voortstuwen en een behandeling van Ushersyndroom dichterbij zal brengen dan ooit tevoren. De verzamelde middelen worden door Stichting Ushersyndroom beheerd en deze zijn geoormerkt bestemd voor het vervolgonderzoek van USH2C.

De betrokkenheid van patiënten, zowel op lokaal als wereldwijd niveau, drijft het onderzoek naar USH2C naar nieuwe hoogten.

Deze wereldwijde inspanningen voor het werven van donaties verlopen via het platform FundMe: ‘Fund a Cure for Usher Syndrome 2C‘.

Lees ook:

HOOP VOOR USH1B-PATIËNTEN

READ ARTICLE IN ENGLISH

KLINISCHE TRIAL AAVANTGARDE GAAT STARTEN

AAVantgarde Bio is een internationaal biotechnologiebedrijf gevestigd in Italië en mede opgericht door professor Alberto Auricchio. Hun primaire focus is het overwinnen van de beperkingen van de laadcapaciteit van adeno-geassocieerde virus (AAV) vectoren in gentherapie. AAVantgarde heeft een eigen, op AAV gebaseerde grote genafgifteplatform voor retinitis pigmentosa geassocieerd met Ushersyndroom type 1b (USH1B). Het maakt daarbij gebruik van DNA-recombinatie, genaamd dubbel hybride AAV.

Eind maart/begin april zal de eerste proefpersoon behandeld gaan worden met de door AAVantgarde ontworpen dubbel hybride AAV. Een spannende periode breekt aan.

Ushersyndroom type 1B (USH1B) is een genetische aandoening gekenmerkt door aangeboren doofheid, afwezigheid van het evenwichtsorgaan en retinitis pigmentosa (RP). Het treft ongeveer 1 op de 50.000 mensen. De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het MYO7A-gen, dat verantwoordelijk is voor de productie van een eiwit genaamd MYO7A. Dit eiwit speelt een cruciale rol in verschillende cellulaire processen, waaronder de lokalisatie van melanosomen in het retinale pigmentepitheel (RPE) en het transport van rodopsine in de fotoreceptorcellen.

Motoreiwit
MyO7A is een op actine gebaseerde motoreiwit. Motoreiwitten zorgen in de cel voor het transport van allerlei stoffen, door ze te ‘pakken’ en ze langs dunne vezels genaamd ‘microtubuli’ te slepen. Daarbij bewegen de eiwitten op een manier die nog het meest doet denken aan lopen: het eiwit heeft twee voetjes waarmee het beurtelings bindt aan de vezel.

Hier zie je een korte animatie van ‘een wandelend motoreiwit’.

Motoreiwitten bestaan uit een kop- en een staartgedeelte. De kop herbergt de eigenlijke motor en verbruikt energie.
De ‘staartzijde’ bevat ankerplaatsen waar van alles aan kan worden gekoppeld. Omdat MYO7A een motoreiwit is, ligt de uitdaging om het gehele eiwit gezond af te leveren in het oog.

Dubbel hybride AAV
Traditionele adeno-geassocieerd virus (AAV) gentherapiebenaderingen hebben beperkingen vanwege de grootte van de genen die ze kunnen afleveren. Een nieuwere strategie, bekend als de dubbele hybride AAV-gentherapie, heeft de verwachting om deze uitdaging aan te pakken.
Bij deze aanpak worden donor- en acceptorsplicesignalen afzonderlijke in twee AAV-vectoren ingebracht, met een door AAVantgarde ontworpen recombinatie. Een recombinatie is een herschikking van genetisch materiaal dat resulteert in de vorming van een enkel AAV-genoom dat leidt tot de productie van een functioneel eiwit op ware grootte.

Bekijk hier de presentatie over de programma’s van Aavantgarde.

Fase 1 en 2 van de klinische trial
In het tweede kwartaal van 2024 zal de eerste proefpersoon worden behandeld. In totaal worden 15 proefpersonen behandeld in de eerste fase van de studie. De veiligheid en effectiviteit wordt getest in verschillende doseringen. De verwachting is dat  …..2025 de eerste resultaten bekend zullen zijn.

Als voorbereiding op deze klinische trial hebben de natuurlijk beloopstudies plaatsgevonden in Milaan, Madrid en Rotterdam. De natuurlijke beloop studie is essentieel voor het vastleggen van inclusiecriteria en het meten van de effectiviteit van de behandeling.

Lees ook:

Doorstart klinische trial RNA-therapie voor USH2a beëindigd

UPDATE 27 september 2023

Half augustus meldden we dat ProQR Therapeutics, dat eerder haar twee veelbelovende klinische trials noodgedwongen moest stopzetten, in Laboratoires Théa (Théa) een nieuwe partner had gevonden om de ontwikkeling voort te zetten.
Helaas is deze samenwerking vroegtijdig beëindigd.

Eén van de voorwaarden voor de afronding van de overeenkomst was namelijk dat een aantal belangrijke oogheelkundige medewerkers van ProQR een dienstverband met Théa aan zouden gaan. Helaas hebben sommige medewerkers besloten hiervan af te zien waardoor aan die sluitingsvoorwaarde niet kan worden voldaan. Hierop heeft Théa de overeenkomst beëindigd.
Het directe gevolg is dat de klinische proef waarin RNA-therapie wordt getest voor mensen met Ushersyndroom 2A vooralsnog niet zal worden hervat.

Het volledige persbericht is hier te lezen.

 

READ ARTICLE IN ENGLISH

ProQR heeft een overeenkomst gesloten met Laboratoires Théa om het programma Ultevursen  over te nemen.

In augustus 2022 besloot ProQR om zich exclusief te richten op de ontwikkeling van het Axiomer® RNA editing technology platform. ProQR Therapeutics moest noodgedwongen de veelbelovende klinische trials stopzetten, tenzij zij een nieuwe strategische partner zouden vinden. Lees hier meer over: http://www.ushersyndroom.nl/klinische-trials-celeste-en-serius-worden-noodgedwongen-stopgezet/

De nieuwe partner
Laboratoires Théa (Théa) heeft een overeenkomst gesloten met ProQR om de verdere ontwikkeling van de IRD-programma’s sepofarsen en ultevursen voort te zetten. Théa is een Europees farmaceutisch bedrijf dat gespecialiseerd is in onderzoek, ontwikkeling en commercialisering van oogzorgproducten. Dit familiebedrijf, gevestigd in Clermont-Ferrand, Frankrijk.

Binnen Théa wordt momenteel een volledig toegewijd team gespecialiseerd in erfelijke netvliesaandoeningen en een nieuwe organisatie opgezet om deze twee projecten te beheren

. Meer informatie over de volgende stappen voor deze programma’s zal de komende weken beschikbaar zijn bij Théa.

Over Ultevorsen
Ultevursen (voorheen QR-421a) is een eersteklas experimentele RNA-therapie die is ontworpen om de onderliggende oorzaak van visusverlies bij Ushersyndroom type 2a en niet-syndromale retinitis pigmentosa als gevolg van mutaties in exon 13 van het USH2A-gen aan te pakken. QR-421a is ontworpen om functioneel usherin-eiwit te herstellen door een exon-skipping-benadering te gebruiken met als doel het verlies van gezichtsvermogen bij patiënten te stoppen of om te keren. Ultevursen is bedoeld om te worden toegediend via intravitreale injecties in het oog en heeft de status van weesgeneesmiddel gekregen in de VS en de Europese Unie en heeft van de FDA de status van fast-track en zeldzame pediatrische ziekte gekregen.

De transactie wordt naar verwachting in het derde kwartaal van 2023 afgerond.

Voor meer informatie of vragen over de aankondiging van vandaag kun je een e-mail sturen naar ProQR: patientinfo@proqr.com

Het persbericht van ProQW  is te vinden via deze link

Lees meer over RNA-therapie op ons Kennisportaal: http://www.ushersyndroom.nl/kennisportaal/onderzoek/rna-therapie/

Wie ruimt ‘de troep’ van de kegeltjes op? 

READ ARTICLE IN ENGLISH

Nieuw onderzoek naar de oorzaak van blindheid door Ushersyndroom

Een onderzoeksteam  onder leiding van Dr. Ronald Roepman (www.roepmanlab.com) gaat in het Radboudumc onderzoek doen naar de onderliggende oorzaak van het zichtverlies door Ushersyndroom. In dit onderzoek “Harnessing autophagy to combat macular degeneration” willen zij meer duidelijkheid krijgen over de sterfte van de kegelcellen in het netvlies.  In een gezond oog worden afvalstoffen in het netvlies ‘opgeruimd’ maar bij netvliesziekten zoals Ushersyndroom gebeurt dat niet voldoende. De kegeltjes sterven uiteindelijk doordat afval zich in schadelijke hoeveelheden ophoopt in deze cellen. Dankzij de inspanningen van de wandelaars van ‘Nederland wandelt voor Usher’, kan Stichting Ushersyndroom dit belangrijke onderzoek voor een groot deel financieren. 

Cruciale ontdekking
Erfelijke blindheid is een ingrijpende aandoening die het leven van vele patiënten ernstig beïnvloedt. Onderzoekers zijn al geruime tijd op zoek naar effectieve behandelingen, maar de vraag waarom de afvalstoffen in het netvlies bij erfelijke netvliesziekten, niet worden opgeruimd, is tot nu toe nog onbekend. Dr. Ronald Roepman, die samenwerkt in dit veelbelovende project met Dr. Erik de Vrieze en dr. Erwin van Wyk, heeft recentelijk een cruciale ontdekking gedaan die mogelijk een antwoord zou kunnen geven op deze vraag. Dit kan een belangrijke stap zijn in de richting van een oplossing. Dr. Ronald Roepman: “Als je weet waarom de kegeltjes het afval niet opruimen, dan kun je ze misschien helpen met opruimen door bijvoorbeeld een medicijn”.

Autofagie
Het onderzoek concentreert zich op het begrijpen van het mechanisme van ‘autofagie’ in kegelcellen. Autofagie is een biologisch proces waarbij bepaalde onderdelen van een
cel -zoals beschadigde eiwitten of lichaamsvreemde deeltjes- afgebroken worden. Recente onderzoeksdata wijzen in de richting dat ontregeling van dit proces een belangrijke oorzaak is van kegelsterfte, wat leidt tot de progressieve vermindering van het gezichtsvermogen bij deze erfelijke netvliesaandoeningen.

Sterfte door eigen afval
Een Usher-gen bevat de instructies voor de productie van een eiwit om de lichtgevoelige cellen in het netvlies – de staafjes en de kegeltjes – gezond te houden. Fouten in dit gen kunnen leiden tot het slecht functioneren van het eiwit en daarmee ook de processen verstoren. De kegeltjes produceren aanzienlijke hoeveelheden afvalstoffen, die normaal gesproken door het proces van autofagie opgeruimd worden. Als de Usher eiwitten niet aanwezig zijn of niet goed functioneren dan kunnen de kegeltjes zich niet ontdoen van hun afvalstoffen en komen als het ware om in hun eigen ‘troep’. De onderzoekers willen achterhalen op welke manier de genetische afwijking verantwoordelijk is voor de slecht functionerende autofagie.

Zebravisjes en netvliesorganoïden
Het onderzoeksteam maakt gebruik van zebravisjes als modelorganisme in het laboratorium, vanwege de opvallende gelijkenissen van hun ogen met die van mensen. Met behulp van de zebravissen zullen de gezonde kegelcellen en kegelcellen met verstoorde autofagie, met elkaar vergeleken worden.

Daarnaast zal het onderzoeksteam netvliesorganoïden gebruiken, kleine netvliesjes die in het laboratorium zijn gekweekt met cellen van zowel patiënten met Ushersyndroom als van mensen met gezonde ogen. Deze organoïden bieden een waardevol platform om het mechanisme van autofagie in gezonde en zieke cellen te bestuderen.

Hoop op vinden veilige en effectieve behandeling
Wanneer het mechanisme van autofagie in kaart is gebracht, zal het onderzoeksteam op zoek gaan naar stoffen die het proces van autofagie kunnen stimuleren waardoor er minder of geen kegelsterfte meer plaatsvindt. Met behulp van een databank met duizenden stoffen, waarvan bekend is dat ze eiwitten stimuleren of remmen, hopen ze een veilige en effectieve behandeling te vinden.

Ook voor andere erfelijke netvliesziekten
Dit veelbelovende onderzoek zal niet alleen bijdragen aan gedetailleerde kennis over autofagie en kegelsterfte, maar ook mogelijkheden bieden voor verdere ontwikkeling van behandelingen. Als de uitkomsten van dit onderzoek succesvol blijkt, kan dit project de achteruitgang van het zicht afremmen en een aanzienlijke impact hebben op de kwaliteit van leven van patiënten met Ushersyndroom. Dr. Roepman: “Het zal dan niet alleen een oplossing kunnen bieden voor Ushersyndroom maar ook voor patiënten met Retinitis Pigmentosa (RP), Macula Degeneratie (MD) en alle andere vormen van erfelijke netvliesziekten.”

Het huidige project heeft een looptijd van drie jaar. Stichting Ushersyndroom speelt een belangrijke rol bij het onderzoek door een groot deel van het benodigde budget te financieren. Wij financieren dit onderzoek niet alleen. Dankzij LSBS (Landelijke Stichting voor Blinden en Slechtzienden) en de donateurs van het Oogfonds zijn zij medefinanciers voor dit project en leveren daarmee ook een waardevolle financiële bijdrage om dit veelbelovende onderzoek mogelijk te maken.

De cheque werd overhandigd tijdens de feestelijke dag in het Spoorwegmuseum in Utrecht op de Global Usher Awareness Day 2023. 

Jij kunt ons steunen door middel van een donatie. Daarmee kan Stichting Ushersyndroom wetenschappelijk onderzoek financieren. Onderzoek dat moet leiden tot een behandeling van Ushersyndroom zodat doof én blind worden stopt!

IK DONEER

Elke donatie is waardevol en brengt oplossingen voor Ushersyndroom dichterbij.

Samen lopen om Ushersyndroom de wereld uit te helpen

 “Onze dochter heeft het Ushersyndroom en ik (en velen met mij) zet me in om ervoor te zorgen dat ze niet doof én blind hoeft te worden,” vertelt Gert-Jan Weijers, eigenaar van de Van Lunen Adviesgroep en Klomp Advies. Medewerkers van de adviesbureaus gaan samen met vrienden en familieleden in twee dagen naar het Spoorwegmuseum in Utrecht lopen. Met deze wandeltocht hopen ze geld op te halen om de behandeling van Ushersyndroom mogelijk te maken.

Ushersyndroom, ofwel het syndroom van Usher is een erfelijke aandoening. Mensen met deze diagnose verliezen langzaam hun zicht en gehoor waardoor ze doof én blind worden. Deze aandiening is zeldzaam, waardoor onderzoek naar de oorzaak én een behandeling weinig financiering krijgt. Stichting Ushersyndroom heeft daarom een duidelijke missie: “In 2030 is Nederland bekend met het Ushersyndroom en zijn diagnose, zorg en behandeling standaard geworden”.

Global Usher Awareness Day
Zaterdag 16 september is het ‘Global Usher Awareness Day’. Op deze dag wordt Ushersyndroom wereldwijd onder de aandacht gebracht, zodat iedereen kan zien dat mensen met Ushersyndroom enorm gedreven en gemotiveerd zijn om te blijven deelnemen aan de maatschappij.

Het Spoorwegmuseum vormt tijdens de ‘Global Usher Awareness Day’ het decor voor een groots opgezet evenement, met onder andere een silent disco, foodtrucks, interessante sprekers en een ‘Experience Tour’. Onder de vlag van ‘Nederland wandelt voor Usher’ komen die dag ook uit alle windstreken lopers aan bij het museum, die met hun tocht geld ophalen voor Stichting Ushersyndroom. In de middag hopen de wandelaars van Van Lunen Adviesgroep en Klomp Advies hier ook te finishen.

Alleen samen
Gert-Jan vertelt over de wandelactie die hij en zijn familie, vrienden en collega’s gaan ondernemen: “Zestien jaar geleden hebben wij te horen gekregen dat onze dochter Carlyn (17 jaar) het Ushersyndroom heeft. Ze is doof geboren, haar evenwichtsorgaan werkt niet en ze wordt langzaam blind.” Momenteel is behandeling van het Ushersyndroom nog niet mogelijk. Er zijn “hoopvolle onderzoeken” aan de gang, maar deze onderzoeken kosten heel veel geld. “Daarom proberen wij – met ‘Nederland wandelt voor Usher’ – zoveel mogelijk aandacht te vragen en geld in te zamelen, met als uiteindelijke doel om Ushersyndroom de wereld uit te helpen – voor álle mensen die leven met het Ushersyndroom. Het geld gaat rechtstreeks en voor 100% naar Stichting Ushersyndroom, die de onderzoeken ondersteunt.” Vanzelfsprekend is iedere donatie of vorm van sponsoring uitermate welkom; elke euro is een stapje dichter bijeen behandeling. “Bij voorbaat wil ik iedereen heel hartelijk bedanken voor alle positieve reacties en donaties”, aldus Gert-Jan. “Alleen samen helpen we Usher de wereld uit!”

Meelopen? Schrijf je in via stichting-ushersyndroom.kentaa.nl.
Wil je Team Carlyn steunen? Doneer dan via Team Carlyn

Bron: De Maas Driehoek
Datum: wo 6 sep

 

Lees ook de verhalen van andere wandelteams.
Familie komt in actie voor Ushersyndroom
“Alles voor een medicijn”

Licht aan het einde van de tunnel?

Niets meer kunnen horen en dus niet meer kunnen genieten van muziek en moeite hebben met het voeren van gesprekken of niet meer kunnen zien? Het antwoord op deze onmogelijke vraag is waarschijnlijk niet te geven. Mensen met het Ushersyndroom hoeven hem niet te beantwoorden; zij worden doof en blind.

Het Ushersyndroom is een zeldzame, erfelijke aandoening die bij ongeveer één op de 20.000 mensen voorkomt. Het is een zogenaamde recessief overervende aandoening. Dat betekent dat beide ouders drager zijn van een bepaald gendefect zonder dat ze daarvan last hebben. In de meeste gevallen hebben de ouders geen weet van het feit dat ze drager zijn van dit gendefect. In ongeveer 25 procent van hun kinderen komt het gendefect, afkomstig van zowel vader als moeder, bij elkaar en resulteert dat in aangeboren slechthorendheid.

Kokervisus
De eerste problemen met het zicht openbaren zich pas vanaf de puberteit. In eerste instantie wordt het steeds moeilijker om in schemerige ruimtes zaken van elkaar te onderscheiden (nachtblindheid). Vervolgens neemt het zicht vanaf de randen van het gezichtsveld langzaam af. Het lijkt alsof je de wereld door een wc-rolletje ziet. Dit wordt kokervisus genoemd. Na verloop van tijd wordt de diameter van de koker steeds kleiner, totdat voor veel mensen met Usher syndroom het licht rond hun zestigste levensjaar definitief uitgaat.

Tegenwoordig wordt de diagnose Usher syndroom vaak al op jonge leeftijd gesteld. Pasgeboren kinderen ondergaan in Nederland de zogenaamde neonatale gehoortest. Kinderen waarvan later wordt vastgesteld dat ze Usher syndroom hebben, slagen niet voor deze test. Daarna vindt meestal genetisch onderzoek plaats om een eventuele onderliggende erfelijke oorzaak vast te stellen of uit te sluiten. De uiteindelijke uitslag die door de klinisch geneticus en behandelend arts aan de ouders wordt medegedeeld, komt aan als een mokerslag. De oorzaak van het gehoorverlies is gevonden en kan gedeeltelijk gecompenseerd worden met gehoorapparaatjes of cochleaire implantaten. Daarnaast zal er zich dus vanaf de puberteit een progressief verlies van zicht openbaren, waarvoor er tot op dit moment geen behandeling beschikbaar is.

Onderzoek
Hearing & Genes, binnen de afdeling KNO van het Radboudumc, is het landelijk erkende expertisecentrum voor erfelijke gehooraandoeningen, inclusief Usher syndroom. Sinds jaren wordt er binnen de afdeling onderzoek uitgevoerd om het Usher syndroom beter te leren begrijpen. Vragen zoals ‘Waardoor wordt het Usher syndroom veroorzaakt?’, ‘Wat gaat er precies mis in het oog en het oor?’ en (Hoe verloopt het ziekteproces?’ worden onderzocht. Sinds enkele jaren is daar een belangrijke vraag bijgekomen: hae kunnen we de achteruitgang van het zicht remmen of misschien zelfs wel stoppen?

In 2004 werd het belangrijkste gen dat betrokken is bij het ontstaan van het Usher syndroom door Erwin van Wijk geïdentificeerd: het USH2A gen. Pathogene varianten in dit gen, ook wel mutaties genoemd1 zorgen ervoor dat het eiwit – dat gecodeerd wordt door dit gen – niet meer gemaakt wordt of niet meer functioneel is. Ongeveer 50 procent van alle Usher-patiënten op de wereld kunnen verklaard worden door mutaties in dit USH2A gen. Na het verkrijgen van een Veni-subsidie van ZonMW (NWO) is Erwin in 2012 gestart met de ontwikkeling van een innovatieve methode om de achteruitgang van het zicht te remmen. De onderzoeksgroep werd uitgebreid met promovendi1 postdocs en een research analist. Momenteel wordt er in het laboratorium met acht personen gewerkt aan de ontwikkeling van een genetische therapie. Daarnaast wordt er in nauwe samenwerking met de afdeling Oogheelkunde een natuurlijk beloopstudie uitgevoerd, waarin het gehoor en zicht van een groep Usher-patiënten gedurende een periode van vijf jaar nauwkeurig in kaart wordt gebracht.

Genetische pleisters
Om een dergelijke therapie te kunnen ontwikkelen, zijn twee zaken essentieel. Je hebt een goede, haalbare therapeutische strategie nodig en een cel- of diermodel om de werkzaamheid van deze strategie uiteindelijk in te testen. De aanpak die gekozen werd, wordt ‘exon­ skipping’ genoemd. Hiervoor worden antisense oligonuc/eotiden gebruikt, in de volksmond ook wel ‘genetische pleisters’ genoemd. Genen zijn opgebouwd uit stukken informatie die vertaald worden in eiwit (de exonen) en stukken die niet vertaald worden in eiwit (de intronen).

Verreweg de meeste mutaties zijn te vinden in exonen. Door specifiek het exon waarin een erfelijke fout zit af te plakken met een ‘genetische pleister, 1 zal dit exon niet meer vertaald worden in eiwit. Daarmee komt dus ook de erfelijke fout niet meer in het eiwit terecht. Het gevolg is dat het USH2A eiwit een stukje kleiner wordt, maar hopelijk voldoende functionaliteit bezit om het oog goed te laten blijven functioneren.

Zebravissen
Voor de eerste groep van USH2A-patiënten zijn inmiddels ‘genetische pleisters’ ontwikkeld. Sanne Broekman, research analist in het Van Wijk lab, heeft zich gespecialiseerd in het meten van de oogfunctie van zebravislarven met behulp van elektrofysiologie. Zebravissen blijken namelijk zeer geschikt om de werkzaamheid van een genetische therapie voor het Usher syndroom in te testen. Om zich deze uitermate specialistische kennis eigen te maken, heeft Sanne drie maanden gewerkt binnen de onderzoeksgroep van de absolute specialist op dit gebied: professor Stephan Neuhauss (Universiteit van Zürich). Sanne toonde met haar metingen aan dat het USH2A eiwit na behandeling met de genetische pleisters weer gevormd werd in de ogen van zebravissen waarin het USH2A gen was uitgeschakeld. Daarnaast kon ze laten zien dat het gevormde eiwit ook nog eens functioneel was.

Sprankje licht
Inmiddels is deze kennis in samenwerking met het Leidse biotech bedrijf ProQR Therapeutics vertaald naar een experimentele behandeling voor patiënten. De genetische pleister werd QR-421a genoemd, later omgedoopt tot U/tevursen. In maart 2019 zijn de eerste patiënten behandeld, waarna in april 2021 de tussentijdse resultaten werden gepresenteerd: het middel bleek veilig en daarnaast ook nog eens effectief. Momenteel wordt gezocht naar investeerders om de laatste fase van klinische testen uit te kunnen voeren waarmee de effectiviteit van het middel vastgesteld moet worden binnen een grote groep patiënten. Indien de positieve resultaten overeind blijven, zal de procedure voor de goedkeuring van het medicijn door de EMA en FDA opgestart kunnen worden. Na jaren van onderzoek gloort er nu dus eindelijk een sprankje licht aan het einde van de tunnel voor Usher-patiënten!

ANALYSEVISIE I NR 6 1 DECEMBER 2022
TEKST ERWIN VAN WIJK EN SANNE BROEKMAN HEARING& GEN ES, KNO, RADBOUDUMC NIJMEGEN

Lees ook:
Twee kanten van het verhaal

Mutatie veroorzaakt wel – niet – wel blindheid

Onderzoek naar beste aanpak voor USH1B 

READ ARTICLE IN ENGLISH

Stichting Ushersyndroom kondigt met trots aan dat het een onderzoek zal financieren, waarbij met behulp van onder andere patiënt specifieke cel-modellen en een groot diermodel, de beste aanpak voor USH1B (gen)therapie getest zal worden. Daarmee kan een (gen)therapie voor USH1B naar de preklinische fase gebracht worden. Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum werkzaam aan de Johannes Gutenberg-Universität in Mainz zal dit project leiden. 

Bij het type 1 van Ushersyndroom (USH1) worden kinderen doof geboren en is er geen functioneel evenwichtsorgaan (het vestibulair systeem). De eerste tekenen van het zichtverlies, zoals nachtblindheid en een kleiner wordend gezichtsveld, treden later in de kindertijd op. USH1 wordt meestal veroorzaakt door mutaties in het MYO7A-gen (USH1B). Ongeveer 14 % van alle mensen met Ushersyndroom heeft type 1B. 

Het MYO7A-gen is een erg groot gen en het Myosine eiwit wordt ook wel een motor-eiwit genoemd. Het heeft ‘een kop-en-een-staart’ en zal daarom als één geheel vervangen of bewerkt moeten worden wanneer gentherapie ontwikkeld wordt. 

Nieuwe benaderingen
Vanwege de grote omvang van het MYO7A-gen is klassieke gentherapie met een AAV-vector niet mogelijk. Maar nieuwe benaderingen, waaronder dubbele en drievoudige AAV-vectoren, mini-genen, prime-editing, translationeel doorlezen en exon-skipping, zijn veelbelovende nieuwe alternatieve therapeutische strategieën. Lees meer hierover op het Kennisportaal.

Van huidbiopt naar mini netvlies
Met behulp van een huidbiopt van een USH1B-patient (fibroblast), kan Dr. Nagel-Wolfrum deze moleculaire cellen door-ontwikkelen naar een retinale pigmentephitheel (RPE) en een retinale organoid (RO). Het retinaal pigmentepitheel zit tussen het netvlies en vaatvlies in en zorgt voor het opruimen van de afvalstoffen van de staafjes en kegeltjes in het netvlies. De retinale organoids worden ook wel de mini netvliezen genoemd. 

De mogelijkheid om netvliesaandoeningen door middel van fibroblasten te modelleren naar mini netvliezen, heeft gezorgd voor ongekende mogelijkheden in het onderzoeksveld.

Dr. Kerstin-Nagel-Wolfrum

Inzichten verkrijgen en testen van therapieën
Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum wil met behulp van de ‘mini netvliezen’ meer inzicht verwerven in het mechanisme waardoor het netvlies beschadigd raakt en zichtverlies optreedt. Daarnaast wil zij op deze retinale organoids (mini netvliezen) verschillende therapieën testen op hun effectiviteit en werking. Daarbij zal Dr. Nagel-Wolfrum ook de mini genen testen met behulp van een  AAV-vector gebaseerde gentherapie. 

Door naar de preklinische fase
Een groot diermodel, eenUSH1B-varken, is al ontwikkeld en klaar voor het testen van mogelijke therapieën. Dr. Nagel-Wolfrum zal de meest effectieve therapie uit het vooronderzoek met de retinale organoids (mini netvliezen) inzetten bij het onderzoek met het varkensmodel. Dit onderzoek wordt een preklinische fase genoemd. Indien de uitkomsten van deze preklinische fase positief zijn, kan dit veelbelovend zijn voor een mogelijke therapie voor patiënten.

 

Met dit project werkt Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum nauw samen met:

  • U. Wolfrum (Instituut voor Moleculaire Fysiologie, JGU Mainz, Duitsland): USH1B-varkensmodel
  • S. Gerber (Universitair Medisch Centrum Mainz, Instituut voor Menselijke Genetica, Duitsland): Bioinformatica
  • M. Cheetham (UCL, Londen, Verenigd Koninkrijk): generatie iPSC-RPE en iPSC-RO
  • V. Kalatzis (Instituut voor neurowetenschappen Montpellier, Frankrijk): iPSC-RPE en iPSC-RO generatie
  • J. Gopalakrishnan (Heinrich-Heine Universiteit Düsseldorf, Duitsland): hersenorganoïden

Dit project zal een jaar duren en is begroot op € 100.000, -.
Stichting Ushersyndroom hoopt dat dit onderzoek zal bijdragen aan de ontwikkeling van 1 of meerdere effectieve behandelingen voor mensen met Ushersyndroom type 1B.

Bekijk hier de PowerPoint presentatie van Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum