Tag Archief van: gentherapie

Wat zijn de beste biomarkers en eindpunten voor toekomstige trials?

NIEUW ONDERZOEK DANKZIJ VRIENDENGROEP
‘USHER ACTIE RIJNSBURG’

De ‘Usher Actie Rijnsbrug’ vriendengroep overhandigen de cheeque aan Dr. Suzannen Yzer. Van links naar recht; Marjolein, Liesbeth, Suzanne, Annemarie

Ushersyndroom, gekenmerkt door perceptief gehoorverlies en progressieve Retinitis Pigmentosa (RP) vormt een uitdaging voor de medische wereld. Voor het meest betrokken gen, USH2A, worden behandelingen voor Retinitis Pigmentosa steeds veelbelovender.
Door het gebruik van correct gekozen eindpunten zullen onnodige mislukkingen van potentieel effectieve behandelingsonderzoeken voorkomen kunnen worden.

Dankzij de jarenlange niet aflatende enthousiasme en inzet van de Rijnsburg Usher Actie-groep, kan Stichting Ushersyndroom een belangrijk onderzoek naar de vaststelling van de juiste biomarkers en eindpunten voor USH2A behandelonderzoeken, financieel ondersteunen.

Doel van de studie
In deze studie willen de onderzoekers onder leiding van Dr. Suzanne Yzer, oogarts in Radboudumc, het netvlies van patiënten met Ushersyndroom bestuderen door bestaande oogheelkundige onderzoeken te combineren met nieuw ontwikkelde beeldvormingstechnieken. De gecombineerde informatie zorgt voor meer gedetailleerde samenhang tussen de structurele en functionele veranderingen van het netvlies. Dit zal vervolgens essentiële gegevens opleveren voor een gecombineerde analyse. Deze analyse zorgt er dan weer voor dat de beste biomarkers en eindpunten gekozen kunnen worden voor toekomstige klinische studies voor patiënten met Ushersyndroom.

“Correct gekozen eindpunten helpen bij het voorkomen van onnodig falen van een mogelijk baanbrekend behandelonderzoek”.
Dr. Suzanne Yzer, oogarts in Radboudumc

Vertraging
Biomarkers en eindpunten zijn noodzakelijk bij behandelingsonderzoeken (klinische trials), zodat de uitkomsten en informatie onbetwistbaar zijn en het bewijs leveren dat een behandeling effectief is. Deze biomarkers en eindpunten worden voor aanvang van de trial reeds vastgelegd. Een slecht onderzoeksontwerp kan ervoor zorgen, dat de werking van een medicijn niet kan worden aangetoond. Dit leidt vervolgens tot een vertraging van jaren voordat de therapie beschikbaar komt voor patiënten. Dit is niet alleen een grote tegenvaller voor de onderzochte behandeling, maar zal er vervolgens ook voor zorgen dat investeerders terughoudend zijn om nieuwe studies te steunen. Het is daardoor zelfs denkbaar, dat een goed werkende behandeling, uiteindelijk niet gebruikt zal gaan worden.

Verkeerde eindpunten
Het mislukken van een behandelonderzoek betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de onderzochte therapeutische behandeling niet effectief is. Studies zijn mogelijk mislukt, omdat (achteraf gezien) niet de juiste inclusiecriteria of niet de juiste onderzoekseindpunten zijn gekozen waardoor de werkzaamheid van de behandeling niet kan worden aangetoond. In augustus 2022 werd om deze reden de klinische trial van ProQR stopgezet. De eindpunten voor een andere klinische trial (voor LCA) werden niet bereikt, wat misschien wel gebeurd zou zijn, als er andere eindpunten waren gekozen. Uiteindelijk trokken investeerders zich terug, waardoor er ook onvoldoende financiering was om de klinische trial voor USH2a exon 13, voort te zetten. Lees hier meer over in dit artikel. Inmiddels is de doorstart van deze klinische trial een feit; Laboratoires Théa (Théa) heeft deze studie overgenomen. Lees hier meer over.

Bestaande en nieuw beeldvormingstechnieken
Met de eerste klinische trials op komst, is het dus van het grootste belang dat de juiste biomarkers en eindpunten worden gekozen. Radboudumc heeft een natuurlijk beloopstudie uitgevoerd bij een grote groep patiënten met mutaties in USH2-genen, de CRUSH-studie en de RUSH2a-studie. Uitkomsten worden in het najaar van 2024 verwacht. Het is waarschijnlijk dat uit deze studies blijkt, welke onderzoeken die op de oogheelkunde poli gedaan worden, wel en welke niet bruikbaar zijn voor een klinische trial. Sinds de start van deze natuurlijk beloopstudies is er echter veel vooruitgang geboekt met bestaande en nieuw ontwikkelde beeldvormingstools, zoals “Adaptive Optics” en de “High Magnification Module”-lens, waardoor er veel gedetailleerder naar het netvlies gekeken kan worden.

Kansen vergroten
De huidige studie richt zich op de identificatie van de meest betrouwbare biomarkers en eindpunten voor toekomstige therapeutische studies bij Ushersyndroom type 2 door de gegevens van de CRUSH en RUSH2a studie te combineren met nieuwe detailgerichte beeldvormingstechnieken. Als de behandeling effectief blijkt te zijn, kunnen door de identificatie van betere eindpunten, de kansen worden vergroot om de doeltreffendheid van een behandeling ook werkelijk aan te tonen. Dit zal bijdragen aan verdere ontwikkeling van een behandeling en kan bovendien bijdragen aan het sneller implementeren van nieuwe klinische studies naar bijvoorbeeld genvervangingstherapie bij Ushersyndroom, zoals bijvoorbeeld de minigenen voor USH2a en USH2c en excisietherapie. Dit zal uiteindelijk alle patiënten met Ushersyndroom ten goede komen. Het ultieme doel is om een ​​succesvolle behandeling te krijgen en het medicijn of therapeutische behandeling vervolgens in een vroeg stadium van de ziekte toe te dienen en daarmee een ernstig verlies van de lichtgevoelige cellen in het netvlies, te voorkomen.

De bevindingen zullen worden gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften en zullen bijdragen aan de vooruitgang van genspecifieke therapieën bij netvliesaandoeningen.

Dit project is begroot op € 226.000,- en duurt 3 jaar.

Vriendengroep van Liesbeth
Usher Actie Rijnsburg
is een vriendengroep die in actie komt voor hun vriendin Liesbeth en andere mensen met het Ushersyndroom. Zij organiseren allerlei acties en een jaarlijks terugkerend feest om zoveel mogelijk geld bij elkaar te verzamelen.

Lees hier meer….

Een kijkje in de wereld van Prof. Camiel Boon, oogarts

READ ARTICLE IN ENGLISH

“Het oog is zo’n prachtig en wonderlijk klein orgaan, een supergespecialiseerd instrument waarmee we onze omgeving in al zijn schoonheid en complexiteit kunnen waarnemen.”

Helaas kan er ook veel misgaan met het oog. Als oogarts richt Prof. Dr. Camiel Boon hij met name op ziekten van het netvlies (de retina), erfelijke oogziekten, en microchirurgische netvliesoperaties. Camiel Boon is oogarts en hoogleraar Oogheelkunde in het Amsterdam UMC en LUMC.

Zijn sterke motivatie voor het doen van innovatief wetenschappelijk onderzoek haalt hij uit het dagelijkse contact met patiënten die worden geconfronteerd met ernstige oogziekten. Prof. Boon: ‘Er zijn nog te veel oogziekten die we niet goed kunnen behandelen. Daar proberen we met mijn team verandering in te brengen!’.

Veel patiënten met de diagnose Ushersyndroom in het westen van ons land, bezoeken oogarts Camiel Boon en zijn team voor een tweejaarlijkse controle of behandeling voor een oogprobleem. Een behandeling van het syndroom van Usher om de achteruitgang van het zichtverlies te stoppen, is er nog niet. Maar er zijn wel hoopvolle ontwikkelingen!
Het is tijd om ook Prof. Boon te vragen naar zijn werk, zijn wetenschappelijk onderzoek en de toekomstige innovatieve behandelingen voor Ushersyndroom.

Oogarts Prof. Camiel Boon en Prof. Dr. Arthur Bergen in het laboratorium van AmsterdamUMC ©Mark Horn

Hoop voor de toekomst: pionier in gentherapie
Prof. Camiel Boon is opgeleid tot oogarts en gepromoveerd (cum laude, op een proefschrift over erfelijke netvliesaandoeningen, 2009) in het Radboudumc in Nijmegen. Als oogarts en inmiddels hoogleraar doet hij in Amsterdam Universtair Medische Centra (en part-time in het Leids Universitair Medisch Centrum) onderzoek naar genetische netvliesziektes, zoals retinitis pigmentosa (RP), ook in het kader van Ushersyndroom. Patiënten ziet hij in Amsterdam UMC, dat door de Nederlandse Federatie van Universiteiten en het European Network for Rare Eye Diseases is aangewezen als expertisecentrum. De gentherapie waar Camiel samen met het laboratorium van Prof. Dr. Arthur Bergen (tevens Amsterdam UMC) en Dr. Jan Wijnholds (LUMC) aan werkt zou in de toekomst patiënten kunnen helpen om blindheid te voorkomen.

Virus-envelopjes of niet-virale ‘nanodeeltjes’
Boon: ‘In Amsterdam UMC behandelen wij nu voor het eerst mensen met een specifiek type retinitis pigmentosa (RP), die X-gebonden overerft door een foutje in het RPGR gen. Samen met Radboudumc zijn wij hierin echt aan het pionieren.’ Camiel Boon is de hoofdonderzoeker van deze studie en degene die in Amsterdam deze microchirurgische ingrepen doet. ‘Het is een voorrecht om eindelijk de eerste patiënten daadwerkelijk een mogelijke behandeling te kunnen bieden en deze ook zelf uit te kunnen voeren. Maar het is nog wel echt een pionierstijd en we moeten nog goed onderzoeker of deze technieken ook echt effectief en veilig zijn.’

Gentherapie voor erfelijke netvliesdegeneratie door het RPE65 gen is al beschikbaar en wordt door de verzekeraars voor sommige patiënten met dit gen die in aanmerking komen vergoed. Camiel Boon: ‘Alleen is de afgelopen 2 jaar gevonden dat bij een aanzienlijk percentage patiënten een heel vervelende en zorgelijke complicatie optreedt, namelijk een versnelde verdunning van het netvlies. Dat is dus precies wat je niet wilt.’ Oogarts Boon geeft aan dat dit mogelijk komt doordat de gentherapie ervoor zorgt dat het nieuw toegediende gen ‘te hard aan gaat staan’ en dat te veel van het goede voor het netvlies is. Maar het kan ook zijn dat de virus-envelopjes waarmee het gen onder het netvlies wordt geïnjecteerd tot ontsteking en schade leiden.

Boon: ‘Het geeft aan dat er nog veel onderzoek moet gebeuren naar de veiligheid en effectiviteit van deze splinternieuwe technieken. Mogelijk is het beter om geen virus-envelopjes te gebruiken voor deze gentherapie. Wij doen in Amsterdam UMC onderzoek naar het gebruik van niet-virale ‘nanodeeltjes’, een soort vetbolletjes als vervoersmiddel om de genetische behandeling op zijn plek in het netvlies te krijgen.’

Opstart Sirius voor RNA-therapie
Oogarts Boon was als hoofdonderzoeker in Amsterdam UMC nauw betrokken bij het opstarten van de Sirius studie voor RNA-therapie voor Ushersyndroom type 2A met exon 13 mutaties, door het bedrijf ProQR. Het liep uit op een deceptie. Boon: ‘Ik was echt geschokt dat dit bedrijf door financiële tegenvallers plots de stekker uit dit onderzoek trok, voordat de eerste mensen behandeld konden worden. We hadden veel patiënten geïnformeerd en geselecteerd voor deelname. Het was een nare ervaring dat bedrijven dit zomaar kunnen doen en de studie af bleek te hangen van de aandelenwaarde van het bedrijf. Ik ben hierdoor nóg kritischer geworden op de afspraken en logistiek van dit soort studies en bedrijven en hoop dat collega’s internationaal dit ook zullen doen. Ik hoop natuurlijk dat de studie, nu de RNA-therapie is overgenomen door een nieuw bedrijf, alsnog van start zal gaan. In dat geval zullen we in Amsterdam UMC ongetwijfeld weer deel gaan nemen, onder de juiste voorwaarden en in nauwe samenwerking met Radboudumc. Wij trekken met Amsterdam UMC en Radboudumc zoveel mogelijke samen op met dit soort innovatieve en uitdagende studies.’

Retrospectief onderzoek naar Ushersyndroom type 2c door een afwijkend ADGRV1-gen
Onlangs deelden wij een oproep om deel te nemen aan het retrospectief onderzoek voor mensen met Ushersyndroom type 2c.
Boon: ‘Met dit onderzoek willen wij vanuit Amsterdam UMC een zo groot mogelijke groep patiënten met RP in het kader van Ushersyndroom type 2c door de ADGRV1 genafwijking in kaart brengen. Dit is essentieel om een goede inschatting van het ziektebeeld, het beloop en de prognose te kunnen geven. Daarnaast is het belangrijk om het beeld goed te snappen om, in het geval van eventuele toekomstige behandelingen, de juiste kandidaten voor een behandeling te selecteren. Want je wil geen risico’s nemen als dat bijvoorbeeld geen zin meer heeft omdat de RP al te ver gevorderd is. Wij zijn bezig om dit onderzoek met alle expertisecentra voor erfelijke netvliesziekten uit het Nederlandse RD5000 netwerk uit te voeren. Maar we nemen ook gegevens mee van patiënten uit België, Italië, Portugal en zelfs Australië.
Ik geloof heel erg in goede samenwerking met zoveel mogelijk nderzoeksgroepen. Binnen zo’n netwerk kun je de studies en de impact daarvan veel groter maken en zo zijn de resultaten voor de klinische praktijk veel relevanter. Daarom werken wij vanuit Amsterdam UMC heel vaak samen in nationale en internationale netwerken. Voor het onderzoek naar behandeling werken wij ook nauw samen met Radboudumc. Onze onderzoekslijnen vullen elkaar daar goed aan. Waar Radboudumc veel onderzoek doet naar bijvoorbeeld RNA-therapie, doen wij in Amsterdam UMC onderzoek naar andere technieken zoals het ‘genetische schaartje’ CRISPR/Cas en andere nieuwe technieken.’

Lees ook: Het allereerste ADGRV1-zebravismodel is gepresenteerd

Ushersyndroom verward met ander syndroom
Ushersyndroom is de meest voorkomende vorm van doofblindheid. Een DNA-diagnose is daarom ook erg belangrijk want er zijn nog meer syndromen waarbij het gehoor en zicht is aangetast. Onlangs heb je een onderzoek gepubliceerd over het PHARC-syndroom. Boon: ‘In de praktijk worden soms patiënten gediagnosticeerd met Ushersyndroom terwijl er sprake is van het PHARC-syndroom. Wij hebben een artikel gepubliceerd waarin we beschrijven hoe dit onderscheid met Ushersyndroom het beste gemaakt kan worden. En dat dit belangrijk is, omdat dit niet alleen invloed heeft op mogelijke andere lichamelijke ziekteverschijnselen en management daarvan, maar ook de prognose en hopelijk toekomstige behandelingen.’

Lees hier de publicatie.

Staaroperaties bij mensen met Retinitis Pigmentosa en Ushersyndroom
Staar op jongere leeftijd komt vaak voor bij RP, ook in het kader van Ushersyndroom. Tot voor kort was niet goed bekend of dit wel effectief is bij RP en of er misschien verhoogde risico’s zijn in het geval van een staaroperatie in deze groep. Camiel Boon wilde dit al jaren uitzoeken in een goede wetenschappelijke studie en heeft onlangs met zijn onderzoeksteam een groot internationaal onderzoek, gecoördineerd vanuit Amsterdam UMC, gepubliceerd over de uitkomsten en risico’s van een staaroperatie bij mensen met RP. Op basis van de uitkomsten in 226 patiënten (295 geopereerde ogen) vond hij dat de ingreep vaak leidt tot een significante verbetering van het zicht, maar dat het risico op complicaties ook wat groter is. Prof. Boon: ‘De kansen en risico’s moeten dan ook duidelijk van tevoren met mogelijke kandidaten voor een staaroperatie in combinatie met RP worden besproken.’

Lees hier de referentie.

Weet wat je meet: de REPEAT-studie
Een unieke studie waar Prof. Boon met trots over vertelt is de REPEAT-studie. Boon: ‘Het is opmerkelijk dat er nu al gentherapie wordt getest bij mensen met RP, terwijl we eigenlijk nog echt onvoldoende weten hoe we het effect van de behandeling betrouwbaar kunnen meten. We weten nog niet eens wat de variatie van eenzelfde meting op verschillende tijdstippen is bij RP. Dat is toch wel een groot probleem, want als je niet weer hoe betrouwbaar je meting is, dan is de interpretatie ervan op losse schroeven. En dan kunnen gentherapie studies alleen al op basis daarvan dreigen te mislukken.

Wij hebben een uniek initiatief genomen: de REPEAT-studie. Promovenda Jessica Karuntu test in maar liefst 50 RP patiënten (sommigen met Ushersyndroom), in verschillende ziektestadia, hoe variabel en betrouwbaar de belangrijke metingen voor RP zijn. Denk aan gezichtsveldonderzoeken, meting van de gezichtsscherpte, maar ook vragenlijsten over kwaliteit van leven. Dit is nog nooit eerder gedaan en de impact hiervan voor het onderzoek naar RP en de (meting van) behandeling daarvan gaat denk ik enorm zijn.
De farmaceutische industrie is er tot nu toe maar matig in geïnteresseerd om dit onderzoek uit te voeren en te ondersteunen. Terwijl het belang hiervan voor hun gentherapie studies juist zo groot is. Ik ben er best een beetje trots op dat wij dit dus onafhankelijk van die bedrijven voor elkaar boksen, want dat is nergens ter wereld tot nu toe gedaan.’

Het grote plaatje
Tenslotte wijst Camiel Boon op nog een enorme klus waarmee hij met zijn groep de afgelopen tijd bezig is. ‘We zijn een heel groot artikel aan het schrijven over alle syndromen die zich met RP kunnen presenteren. Een groot stuk in dit artikel gaat over het syndroom van Usher. Dit artikel is zo belangrijk omdat het artsen en onderzoekers zal helpen om bijvoorbeeld de verschillende ziektebeelden sneller te herkennen en van elkaar te onderscheiden. En daardoor ook hopelijk sneller een behandeling te kunnen starten, als die beschikbaar is. Het wordt een artikel van ongeveer 150 pagina’s, eigenlijk meer een boek dus…!’

Samen met patiënten nieuwe wegen verkennen
Prof. Boon: ‘Het is echt een voorrecht om als oogarts te werken in deze pionierstijd, waarin we eindelijk de eerste behandelingen kunnen testen in het laboratorium en nu zelfs ook in de klinische praktijk. Het is extra motiverend om hierin samen met patiënten en patiëntenverenigingen deze nieuwe wegen te verkennen en de handen ineen te slaan om zoveel mogelijk onderzoek naar deze zeldzame en ernstige ziekten mogelijk te maken.’

Tijdens het gesprek wat wij hadden met Prof. Camiel Boon, had Camiel ook een vraag aan ons. Hoe kunnen we de zorg voor patiënten met Ushersyndroom verbeteren?
In Nijmegen wordt al gewerkt met een multidisciplinair team waarin oogarts en KNO-arts samenwerken in de zorg voor mensen met Ushersyndroom.
Boon is bezig om deze samenwerking op te zetten in Amsterdam UMC samen met de afdeling KNO aldaar.

Podcast De nacht van …
Enkele maanden geleden was Prof. Camiel Boon te horen in de NPO Radio 1-podcastserie “De Nacht van …,”
De presentator van deze podcast serie Stijn Goossens, heeft een moeder die leeft met Retinitis Pigmentosa. Hij weet als geen ander hoe dat leven eruitziet en welk impact dat heeft op iemands leven en op het gezin.
In de uitzending spreekt hij met Camiel over zijn onderzoek, de hoopvolle toekomst en ook de nuances die daarbij horen. Want niet iedereen kan zomaar genezen van deze oogziektes. Wat kunnen we wel verwachten en hoever is het onderzoek van Camiel al? Dat hoor je in deze uitzending.

Beluister en bekijk hier de podcast.
Helaas is de podcast niet voorzien van ondertiteling.

Webinar; Erfelijke oogzieketen
Op 15 april 2024 werd een gratis webinar voor kennisdeling georganiseerd door Prof. Camiel Boon (hoogleraar Oogheelkunde bij Amsterdam UMC), Prof.dr. Arthur Bergen (hoogleraar Menselijke Genetica van Oogziekten bij Amsterdam UMC) en dr. Jessica Karuntu (onderzoeker bij LUMC). Dit webinar is georganiseerd door het Oog Onderzoek Genootschap met als doel het delen van kennis over erfelijke oogziekten zoals Retinitis Pigmentsoa (RP) en Macula Degeneratie en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.

De opname van het webinar kunt u hier bekijken:
Webinar is Engelstalig gesproken en ondertiteld.

 

PATIËNT EN ONDERZOEK: EEN DYNAMISCHE DUO

READ ARTICLE IN ENGLISH

OPNIEUW SAMEN OP DE FIETS,
MAAR NU EEN RACETANDEM MET VERSNELLINGEN

In een opmerkelijke samenwerking tussen patiënten met Ushersyndroom en onderzoekers van het Radboudumc wordt een cruciale vervolgstap mogelijk gemaakt in het onderzoek naar een behandeling voor Ushersyndroom type 2C (USH2C).

In 2020 begonnen onderzoekers en patiënten een gezamenlijke reis in het onderzoek naar USH2C. Het onderzoek, dat gefinancierd is door Stichting Ushersyndroom met cofinanciering van L.S.B.S. en CUREUsher, heeft enkele tegenslagen gekend, waaronder vertragingen als gevolg van de COVID-19-pandemie. Alhoewel het onderzoek enige vertraging heeft opgelopen, lijken de eerste resultaten erg hoopgevend te zijn.

Onderzoekers en patiënten streven naar een versnelling van dit cruciale en innovatieve onderzoek. Wereldwijd verenigen patiënten zich om fondsen te werven voor Stichting Ushersyndroom zodat een vervolg op deze studie mogelijk gemaakt kan worden.

Fietstocht
In hun sportieve outfit fietsten onderzoeker Merel Stemerdink, goedgemutst als copiloot samen met patiënt (en penningmeester van Stichting Ushersyndroom) Rick Brouwer als stoker, afgelopen zomer naar het Spoorwegmuseum tijdens de Usher Awareness Day.
Ruim 75 kilometer fietsten zij vanuit Arnhem naar Utrecht. Soepel, gefocust en in een rap tempo! Merel racet regelmatig in haar vrije tijd en Rick is een getrainde triatleet.

Bij zeldzame ziekten als Usher syndroom is het contact tussen artsen, onderzoekers en patiënten cruciaal. Patiënten, ouders en naasten stuwen het wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling voort met het inzamelen van donaties en nauw overleg met artsen en onderzoekers. Door samen op te trekken, komt een behandeling voor progressieve doofblindheid sneller in zicht.

Als duo versnellen op de tandem
Patiënten met Ushersyndroom en onderzoekers van het Radboudumc zetten samen opnieuw de tandem in beweging voor wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling voor Ushersyndroom type 2C. Momenteel worden verschillende behandelstrategieën, waaronder de USH2C minigenen, getest in een speciaal voor het onderzoek ontwikkeld USH2C zebravismodel. De eerste resultaten, die naar verwachting eind 2024 bekend gemaakt kunnen worden, zijn erg hoopgevend. Daarom wordt er ‘hard gefietst’ om geld in te zamelen om dit onderzoek ook na 2025 een vervolg te kunnen geven.

Veelbelovend onderzoek
USH2C wordt veroorzaakt door mutaties in het ADGRV1-gen, en deze foutjes in het gen leiden tot een progressieve vorm van doofblindheid. Een van de veelbelovende behandelstrategieën voor erfelijke blindheid is ‘gen-augmentatie’, waarbij een gezonde kopie van het betrokken gen wordt afgeleverd aan het oog met behulp van een virale vector.

Wat de ontwikkeling van deze therapie uitdagend maakt, is dat het ADGRV1 gen ontzettend groot is: zo groot dat deze niet verpakt kan worden in de virale vector. Daarom zijn er kunstmatig verkorte versies van het ADGRV1 gen gemaakt – de ADGRV1 (USH2C) minigenen. Deze minigenen passen wel in een virale vector en momenteel wordt met behulp van het USH2C zebravismodel onderzocht of deze mini-genen ook daadwerkelijk in staat zijn om de functie van het defecte ADGRV1 gen over te nemen.

Een andere behandelstrategie, ‘exon-skipping’ genaamd, maakt het mogelijk om specifieke exonen (de specifieke gebieden van het ADGRV1 gen waarin mutaties zich bevinden), over te slaan. Dit kan in theorie de normale functie van het gen herstellen. Hoewel dit momenteel gericht is op een kleinere groep patiënten, bieden de eerste resultaten in zebravisjes hoop voor een meer gepersonaliseerde benadering van behandeling.

Bekijk hier de presentatie ‘USH2C Research’ van Merel Stemerdink. Met ondertiteling in Nederlands en Engels.

Onderzoeker en patiënten
Een groep Amerikanen zocht contact met Rick Brouwer via de besloten Facebookgroep Usher 2C en belden met de onderzoekers van het Radboudumc. Al snel ontstond een symbiose tussen de patiënten uit USA en de onderzoekers in Radboudumc. Een sterke betrokkenheid tussen onderzoekers en patiënten, maakt de motivatie en inspiratie groter om het huidige onderzoek verder te brengen en te versnellen.

Vervolgstudie
Alhoewel de analyses en uitkomsten nog moeten worden gepubliceerd zijn de eerste resultaten erg hoopgevend. Een vervolgstudie om de strategieën ook te testen op humane organoïds wordt ontworpen en later dit jaar voor advies ingediend bij de Wetenschappelijk Adviesraad van Stichting Ushersyndroom.

Cindy Boer (lid van de WAR en PostDoc Osteoarthritis, genetics, microbiomics & omics in ErasmusUMC en zelf gediagnosticeerd met Ushersyndroom): “In een eerder advies hebben we een toevoeging aan het onderzoek voorgesteld. Wij willen dat er een vertaalslag gemaakt wordt naar de mens met behulp van menselijke huidcellen. Daarmee kun je onderzoeken of de minigenen zich goed gedragen in menselijke cellen en de eiwitten zich op de juiste wijze uitvouwen. Dit kan soms anders zijn dan bij diermodellen en geeft dan ook een goede indicatie of de gentherapie bij de mens zal werken”.

Toekomstplannen
Het onderzoeksteam kijkt ook naar de toekomst met een postdoc-projectvoorstel dat gepland staat in 2025. Waar de behandelstrategieën momenteel nog in het zebravismodel worden geëvalueerd, zal er in het toekomstige project een vertaalslag gemaakt worden naar de mens. Daarbij zal het project zich richten op het evalueren van de behandelstrategieën in humane cellen en netvlies organoïden. Het succes van deze benaderingen kan leiden tot uitbreiding naar andere vormen van netvliesdegeneratie, en mogelijk verdere verfijning van de lopende onderzoeken naar nieuwe behandeling voor Retinitis Pigmentosa als gevolg van mutaties in het USH2A en USH2C gen.

Jack uit de USA fietst ook mee!

Samen in actie om onderzoek te versnellen
Deze keer een race-tandem met patiënt en onderzoeker aan boord. Inmiddels zijn ook patiënten uit Zweden betrokken en is er een wereldwijde crowdfunding gestart. Met een groot vertrouwen in het proces wat hen doet voortstuwen en een behandeling van Ushersyndroom dichterbij zal brengen dan ooit tevoren. De verzamelde middelen worden door Stichting Ushersyndroom beheerd en deze zijn geoormerkt bestemd voor het vervolgonderzoek van USH2C.

De betrokkenheid van patiënten, zowel op lokaal als wereldwijd niveau, drijft het onderzoek naar USH2C naar nieuwe hoogten.

Deze wereldwijde inspanningen voor het werven van donaties verlopen via het platform FundMe: ‘Fund a Cure for Usher Syndrome 2C‘.

Lees ook:

HOOP VOOR USH1B-PATIËNTEN

READ ARTICLE IN ENGLISH

KLINISCHE TRIAL AAVANTGARDE GAAT STARTEN

AAVantgarde Bio is een internationaal biotechnologiebedrijf gevestigd in Italië en mede opgericht door professor Alberto Auricchio. Hun primaire focus is het overwinnen van de beperkingen van de laadcapaciteit van adeno-geassocieerde virus (AAV) vectoren in gentherapie. AAVantgarde heeft een eigen, op AAV gebaseerde grote genafgifteplatform voor retinitis pigmentosa geassocieerd met Ushersyndroom type 1b (USH1B). Het maakt daarbij gebruik van DNA-recombinatie, genaamd dubbel hybride AAV.

Eind maart/begin april zal de eerste proefpersoon behandeld gaan worden met de door AAVantgarde ontworpen dubbel hybride AAV. Een spannende periode breekt aan.

Ushersyndroom type 1B (USH1B) is een genetische aandoening gekenmerkt door aangeboren doofheid, afwezigheid van het evenwichtsorgaan en retinitis pigmentosa (RP). Het treft ongeveer 1 op de 50.000 mensen. De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het MYO7A-gen, dat verantwoordelijk is voor de productie van een eiwit genaamd MYO7A. Dit eiwit speelt een cruciale rol in verschillende cellulaire processen, waaronder de lokalisatie van melanosomen in het retinale pigmentepitheel (RPE) en het transport van rodopsine in de fotoreceptorcellen.

Motoreiwit
MyO7A is een op actine gebaseerde motoreiwit. Motoreiwitten zorgen in de cel voor het transport van allerlei stoffen, door ze te ‘pakken’ en ze langs dunne vezels genaamd ‘microtubuli’ te slepen. Daarbij bewegen de eiwitten op een manier die nog het meest doet denken aan lopen: het eiwit heeft twee voetjes waarmee het beurtelings bindt aan de vezel.

Hier zie je een korte animatie van ‘een wandelend motoreiwit’.

Motoreiwitten bestaan uit een kop- en een staartgedeelte. De kop herbergt de eigenlijke motor en verbruikt energie.
De ‘staartzijde’ bevat ankerplaatsen waar van alles aan kan worden gekoppeld. Omdat MYO7A een motoreiwit is, ligt de uitdaging om het gehele eiwit gezond af te leveren in het oog.

Dubbel hybride AAV
Traditionele adeno-geassocieerd virus (AAV) gentherapiebenaderingen hebben beperkingen vanwege de grootte van de genen die ze kunnen afleveren. Een nieuwere strategie, bekend als de dubbele hybride AAV-gentherapie, heeft de verwachting om deze uitdaging aan te pakken.
Bij deze aanpak worden donor- en acceptorsplicesignalen afzonderlijke in twee AAV-vectoren ingebracht, met een door AAVantgarde ontworpen recombinatie. Een recombinatie is een herschikking van genetisch materiaal dat resulteert in de vorming van een enkel AAV-genoom dat leidt tot de productie van een functioneel eiwit op ware grootte.

Bekijk hier de presentatie over de programma’s van Aavantgarde.

Fase 1 en 2 van de klinische trial
In het tweede kwartaal van 2024 zal de eerste proefpersoon worden behandeld. In totaal worden 15 proefpersonen behandeld in de eerste fase van de studie. De veiligheid en effectiviteit wordt getest in verschillende doseringen. De verwachting is dat  …..2025 de eerste resultaten bekend zullen zijn.

Als voorbereiding op deze klinische trial hebben de natuurlijk beloopstudies plaatsgevonden in Milaan, Madrid en Rotterdam. De natuurlijke beloop studie is essentieel voor het vastleggen van inclusiecriteria en het meten van de effectiviteit van de behandeling.

Lees ook:

Nu het nog licht is - Joyce Kaffa

Nu het nog licht is

Stel je voor dat je nu al weet dat binnen een paar jaar de wereld om je heen stil en donker zal worden. Wat als alledaagse bezigheden, zoals een kopje koffiedrinken, een spelletje spelen of buiten wandelen, niet meer vanzelfsprekend zijn?

Voor Sander (45), Vera (22), Finn (5) en Carin (59) is dit de harde realiteit. Zij hebben Ushersyndroom, een aandoening die langzaam leidt tot doof-blindheid. Wanneer dat gebeurt, is bij iedereen anders, maar dát het gaat gebeuren staat vast.

“Nu het nog licht is,” door Joyce Kaffa, werpt een licht op de schoonheid van het leven en de angsten die ontstaan wanneer men grip dreigt te verliezen. Deze tentoonstelling nodigt uit tot een reflectie op de zintuiglijke prikkels van het leven die we vaak voor lief nemen.

Ontwikkeling van een ‘netvlies-op-een-chip’ platform

Stichting ondersteunt innovatief onderzoek naar netvliesziekten 

READ ARTICLE IN ENGLISH

Ontwikkeling van een netvlies-op-een-chip’ platform 

Een belangrijk nieuw onderzoek is gestart om hoop te bieden aan mensen met een erfelijke oogziekte zoals retinitis pigmentosa, het syndroom van Usher, maculadegeneratie en de ziekte van Stargardt. Onder leiding van Dr. Jan Wijnholds van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) werken de onderzoekers aan een bijzondere chip waarop ze een stukje menselijk netvlies (Retina) kunnen nabootsen. Het project draagt de naam “Human retina-on-a-chip platform” en heeft als doel een geavanceerd platform te ontwikkelen om het netvlies te bestuderen en kandidaat geneesmiddelen te testen. 

Wat is een ‘netvlies-op-een-chip’?
Het huidige onderzoek maakt gebruik van ‘netvliesjes-op-een-chip’, een soort miniatuurkweekbakjes waarin menselijk netvliesweefsel wordt gekweekt. Hierdoor kunnen wetenschappers het netvlies in het laboratorium bestuderen en testen op mogelijke behandelingen. Echter, deze chips hebben beperkingen, waaronder een gebrek aan stabiliteit van de gekweekte netvliesjes. 

Ontwikkeling van een ‘netvlies-op-een-chip’ platform

Foto gemaakt door Charlotte Andriessen.

Waarom is dit onderzoek belangrijk?
Bij erfelijke netvliesziekten sterven cellen in het netvlies af, wat uiteindelijk tot blindheid kan leiden. Hoewel er hoopvolle behandelingen en gentherapieën zijn, is er behoefte aan een verbeterd platform om deze te testen. Dr. Jan Wijnholds en zijn team richten zich op het optimaliseren van het bestaande ‘netvlies-op-een-chip’ concept. 

Hoe gaat Dr. Jan Wijnholds dit aanpakken?
Dr. Wijnholds gaat een cruciale verbetering aanbrengen door netvlies-pigmentepitheel toe te voegen aan de ‘netvliesjes-op-een-chip’. Dit pigmentblad, vergelijkbaar met wat natuurlijk in het menselijk oog aanwezig is, verbetert de stabiliteit van de gekweekte netvliesjes. Het toevoegen van functioneel pigmentblad is echter een technologische uitdaging vanwege de microschaal waarop het plaatsvindt. 

Wat zijn de mogelijke voordelen?
Het verbeterde ‘netvlies-op-een-chip’ platform zal onderzoekers in staat stellen het menselijk netvlies nauwkeuriger na te bootsen in het laboratorium. Dit opent de deur naar een beter begrip van gezonde en zieke netvliescellen, evenals het testen van nieuwe behandelingen. Dr. Wijnholds zal ook op zoek gaan naar biomarkers, een meetbare indicator die aangeven of er netvliessterfte plaatsvindt en hoe ernstig dit is. Deze biomarkers kunnen artsen helpen het ziekteverloop te voorspellen en de effectiviteit van behandelingen te meten. 

Wat betekent dit voor de toekomst?
Hoewel dit fundamenteel onderzoek is, kan het leiden tot snellere ontwikkeling van behandelingen voor mensen met netvliesziekten. Stichting Ushersyndroom ondersteunt dit tweejarige project met een financiële bijdrage van €100.000,-, waarmee het bestuur zijn vertrouwen uitspreekt in de waarde van dit baanbrekende onderzoek. Het uiteindelijke doel is om patiënten met erfelijke netvliesaandoeningen hoop te bieden door effectievere behandelingen mogelijk te maken. 

Zie je geen steek in het donker?

Dit is wat er in je ogen gebeurt als je nachtblind bent

Beeld Matteo Bal

Zodra het licht uitgaat ziet de een haarscherp, en de ander geen hand voor ogen. Wat gebeurt er in onze netvliezen wanneer we iets bekijken in het donker? En waarom wennen sommige mensen veel sneller aan het duister dan anderen?

Plotseling is alles zwart. Waar zojuist nog een felverlichte woonkamer met vrolijke mensen te zien was, lijk je stekeblind in de onverlichte kelder. Pas na een paar minuten beginnen je ogen weer wat kleurloze objecten te onderscheiden. Hoe komt dat toch?

Het netvlies in onze ogen bevat kegelvormige en staafvormige cellen. De staafjes zijn verspreid over het hele netvlies, terwijl de kegeltjes juist meer in het centrum zitten. Met de kegeltjes onderscheiden we kleuren en kunnen we scherp zien. Zij zijn actief in het volle licht. Staafvormige cellen komen juist in actie in het halfduister, maar geven geen kleuronderscheid. Vandaar dat ’s nachts alles grijs lijkt.

Vitamine A
Gemiddeld kost het een paar minuten tot de staafjes in het donker in actie komen. Bij sommige mensen duurt dat echter wel een halfuur en soms wennen hun ogen zelfs helemaal niet. Dat kan verschillende oorzaken hebben; heel soms komt het door een gebrek aan vitamine A.

Vitamine A zit in ons voedsel, bijvoorbeeld in wortelen, spinazie, geitenkaas, boter en lever. De staafjes in ons netvlies bevatten pigment dat het licht opvangt en zonder vitamine A gaat dat pigment kapot. In dat geval zal het eten van extra vitamine A helpen. In westerse landen is een vitamine A-tekort echter zeer ongebruikelijk. Het is daarom onverstandig om zomaar vitamine A-supplementen te slikken, of je uit voorzorg lens te eten aan de leverworst: een overdosis vitamine A is giftig en kan het zicht juist aantasten.

Ouderen lijden nogal eens aan staar (troebele ooglens) of glaucoom, een beschadiging van de oogzenuw. ‘Zij zien sowieso niet zo goed, maar hebben daar in het donker nog meer last van’, vertelt oogarts Noël Bauer van Maastricht UMC+. En dan zijn er ook nog mensen met nachtbijziendheid. In het donker verwijden onze pupillen zich om meer licht op te vangen, maar bij mensen met deze aandoening zorgt dit voor bijziendheid. ‘Ze kunnen daardoor in de auto wel het dashboard goed zien, maar niet de verkeersborden.’

Eiwit
Dat is allemaal best vervelend, maar ook behandelbaar. Dat ligt anders bij retinitis pigmentosa, een vorm van nachtblindheid waarbij er iets schort aan de staafvormige cellen. ‘De staafjes vangen lichtdeeltjes op met pigmentmoleculen, wat er uiteindelijk toe leidt dat er signalen naar de oogzenuw gaan’, zegt hoogleraar oogheelkunde Camiel Boon van het Amsterdam AMC en LUMC. ‘Maar het is een complexe kettingreactie, waar heel veel stappen met allerlei eiwitten en enzymen voor nodig zijn. De visuele cyclus is zo sterk als de zwakste schakel.’

Die zwakste schakel is vaak een ontbrekend of niet werkend eiwit, en in het geval van retinitis pigmentosa is de oorzaak daarvan altijd een genetisch defect. Deze vorm van nachtblindheid is dus aangeboren. Er zijn meer dan honderd verschillende genen die, wanneer ze niet of slecht werken, een rommeltje maken van de genoemde kettingreactie in de staafjes. Dit gebeurt bij ongeveer een op de drie- of vierduizend Nederlanders en er is niks aan te doen.

Gentherapie
Sterker nog, het wordt alleen maar erger, want nachtblindheid is een progressieve aandoening. Wat begint met slecht zien in het donker, verandert langzaam in een kokervisie, omdat de patiënt steeds minder functionerende staafjes heeft. ‘Het kan dus goed zijn dat mensen voortdurend tegen deuren en paaltjes oplopen, maar nog prima kleine lettertjes lezen’, vertelt Bauer. De kegeltjes in het oogcentrum werken immers nog wel. Alleen door een bril te dragen met gele glazen die alle contrasten wat versterken, zijn de gevolgen van nachtblindheid iets te verminderen.

Toch is er hoop op een behandeling, zij het pas op de langere termijn. Wereldwijd wordt veel onderzoek gedaan naar gentherapie om aangeboren oogaandoeningen te behandelen. Dat kan bijvoorbeeld door een werkende kopie van het defecte gen in de staafjes te plaatsen. Wetenschappers experimenteren met onschadelijk gemaakte virussen die zo’n werkend gen met zich meedragen. Nadat de lichtgevoelige cellen met een injectie zijn ‘geïnfecteerd’ met het virus, nemen de werkende genen de functie over van de kapotte originelen. Hoewel dergelijke genetische oplapmethoden sterk in opkomst zijn, duurt het nog zeker vijf tot tien jaar tot ze succesvol zijn toe te passen.

Bron: Volkskrant 
Datum:
Door: Enith Vlooswijk
Beeld: Matteo Bal

Lees meer op ons Kennisportaal:
Retinitis Pigmentosa

Als ik volledig blind ben, ga ik leren skiën

Paleis Soestdijk in de kleuren van Zeldzame Ziekten dag. Bron: Cees Kamminga

Op 28 februari, de internationale Zeldzame Ziekten dag vragen patiënten, artsen en onderzoekers wereldwijd aandacht voor zeldzame aandoeningen 
Onbegrip, onbekendheid en een gebrek aan effectieve behandelingen, zijn de problemen waar ongeveer 1 miljoen Nederlanders tegen aan lopen in het licht van hun zeldzame aandoening.

‘De gedachtegang is dat dat er maar heel weinig mensen zijn met een zeldzame aandoening, maar dat zijn er een miljoen.’ Cor Oosterwijk, directeur van de Nederlandse patiëntenkoepel voor genetische en zeldzame aandoeningen (VSOP) legt het belang van internationale Zeldzameziektendag uit. ‘We richten ons op publiciteit over de breedte van de samenleving, om bijvoorbeeld dit misverstand recht te zetten.’

Hoezo zeldzaam?
Aan de meer dan 7.000 verschillende zeldzame aandoeningen en syndromen leidt zo’n 6 tot 8 procent van de Nederlandse bevolking. Volgens de VSOP krijgen de zeldzame aandoeningen te weinig aandacht in het zorgbeleid, omdat men denkt dat het maar weinig mensen betreft. Vandaar ook dat de organisatie een week lang de tekst ‘1 miljoen patiënten met zeldzame ziekten. Hoezo zeldzaam?’ op billboards langs de snelwegen laat zien.

Ook wordt Paleis Soestdijk in de kleuren belicht die internationaal symbool staan voor zeldzame aandoeningen als onderdeel van de internationale ‘Chain of Lights’, waarbij wereldwijd bekende gebouwen en bruggen in de schijnwerpers worden gezet.

Politieke prioriteitenlijstje
Naast algemene bekendheid, hoopt  Oosterwijk ook op bewustzijn in de politiek, zodat ook zij meer aandacht geven aan zeldzame aandoeningen. In het coalitieakkoord wordt nu niet gesproken over zeldzame ziekten: ‘Die staan nooit bovenaan het prioriteitenlijstje, maar daar gaan we wel voor proberen te zorgen.’

Een succes is volgens Oosterwijk wel dat minister Kuipers een ruime driehonderd expertisecentra in Nederland heeft aangewezen die zich speciaal richten op onderzoek en goede zorg voor zeldzame aandoeningen. Dat onderzoek is broodnodig, want voor het overgrote deel van de duizenden verschillende zeldzame aandoeningen die er zijn, is nog geen effectieve therapie. ‘Er is dus nog veel werk aan de winkel.’

Blind en doof: het syndroom van Usher

Vier jaar geleden kreeg Cindy Boer (32) te horen dat zij langzaam blind en steeds slechthorender zou worden. Net als haar oma is zij geboren met de genetische aandoening het syndroom van Usher. ‘Het was een enorme klap. Ik ben altijd al slechthorend geweest, maar op een gegeven moment begon ik slechter te zien in het donker, één van de eerste symptomen.’

Het feit dat haar oma ook het syndroom van Usher heeft, is voor Cindy een manier geweest om met het slechte nieuws om te gaan. ‘Voor zolang ik mij kan herinneren, is mijn oma blind geweest. Ze is altijd heel actief geweest, megacreatief en ging op haar oude dag ook nog mee op groepsreizen voor blinde mensen. Dat vind ik heel inspirerend. Door haar wist ik ook dat de diagnose niet betekende dat ik niks meer kon doen in mijn leven.’

Een invloed op haar leven heeft het vanzelfsprekend wel. Zo heeft Cindy twee jaar geleden haar auto weg moeten doen en is haar zicht in de afgelopen tijd verminderd naar een kokervisie: ‘Alsof ik oogkleppen op heb, als een paard.’ Ook heeft ze een taststok om vooral ‘s avonds haar weg te kunnen vinden en overdag ‘om aan andere mensen te laten zien dat ik het niet allemaal zie. Zeker als het druk is vind ik dat andere mensen tegen mij aan lopen, maar de kans dat ik tegen hun aanloop, omdat ik het niet zie, is groter.’

Usher als zeldzame ziekte
Op het moment zijn er duizend mensen in Nederland met het syndroom van Usher. Het is dus met recht een zeldzame ziekte en dat heeft zijn invloed op de manier waarop de ziekte verloopt. ‘Het klinkt wat lullig, maar als meer mensen Usher hadden gehad, was er misschien al meer onderzoek naar gedaan. Nu is er geen medicatie voor beschikbaar.’ Ook is er volgens Cindy veel onbegrip over slechtziendheid. ‘Je ziet niet aan mij dat ik slecht zie, tenzij ik die stok vasthoud. Ik wil alleen niet altijd dat iedereen kan zien dat ik slechtziend ben, daar loop je dan wel mee te koop en dat vind ik niet altijd even prettig.’

Dat onbegrip kan hele nare vormen aannemen: ‘Een paar jaar geleden zat ik op de fiets en de zon stond wat laag. Mijn ogen kunnen daar slecht tegen, waardoor ik werd verblind door het zonlicht. Ik zag daardoor iemand niet die op mij afkwam en ik schrok daarvan. Ik remde op tijd, dus er is niks gebeurd, maar twee grote mannen zetten mij klem en begonnen tegen me te schreeuwen. Ze gingen flink tekeer en uiteindelijk heb ik in tranen mijn taststok moeten laten zien, voordat ze een soort van af wilden druipen.’

Onderzoek naar Usher
Als wetenschapper bij het Erasmus MC doet Cindy zelf onderzoek naar andere genetische aandoeningen en die kennis neemt ze mee als vrijwilliger bij stichting Ushersyndroom voor de medisch adviesraad. Vanuit die raad zetten ze een onderzoekscall uit. ‘We hebben twee beurzen van honderdduizend euro voor onderzoek naar Usher. Wetenschappers over de hele wereld kunnen daarvoor bij ons een aanvraag indienen. Er is nu nog heel weinig onderzoek naar en dat moet veranderen. Als het niet voor mij is, dan in ieder geval voor de generatie na mij.’

Als het niet voor mij is, dan in ieder geval voor de generatie na mij.
Cindy Boer

Zoals het ernaar uit ziet, kan Cindy haar loopbaan als wetenschapper gewoon blijven voorzetten, met of zonder zicht. ‘Al mijn collega’s steunen mij daarin, daar ben ik heel blij mee.’ Als wetenschapper kan ze zelf veel toevoegen aan de medisch adviesraad, maar voor haar persoonlijk heeft het ook zijn voordelen: ‘Het werkt heel therapeutisch om er op deze manier mee bezig te kunnen zijn. Er is geen geneesmiddel voor Usher dus je krijgt je diagnose en je wordt gewoon naar huis gestuurd. Op deze manier heb ik het idee dat ik iets bij kan dragen. Het heeft misschien niet direct impact, maar ik heb het gevoel dat ik iets kan doen en toch een beetje een verschil kan maken.’

Blinde mensen op ski’s
Zoals haar oma nog op vakantie ging, ziet Cindy het verdwijnen van haar zicht ook niet als een reden om uiteindelijk niks meer te kunnen doen. ‘Ik ben zelf iedere keer verbaasd over wat mensen nog kunnen doen. Ik ken verrassend veel blinde mensen die heel goed kunnen skiën. Zelf kan ik totaal niet skiën en ik vind het doodeng, want ik houd niet van hoogtes. Dus ik heb besloten: mocht ik toch helemaal blind worden, dan ga ik leren skiën.’

Bron: Radar Online
Datum 28-02-2022
Cor Oosterwijk en Cindy Boer spraken ook tijdens een radio programma op NPO1 over het dilemma: “Wat mag een medicijn kosten voor een zeldzame aandoening en wie beslist daarover?
Luister hier naar het fragment:

Hoe gaat het met de mini-genen USH2c?

Inmiddels is het al bijna een jaar geleden dat het USH2c mini-genen onderzoek is gestart. Een 4-jarige studie die mogelijk is gemaakt door de cofinanciering van Stichting Ushersyndroom, CUREUsher en LSBS. Dankzij vele donateurs is deze studie begin 2020 gestart binnen de onderzoeksgroep van Erwin van Wijk, in het Radboudumc. Merel Stemerdink werkt als promovendus aan de ontwikkeling van een mini-gentherapie voor USH2c. In dit nieuwsbericht vertelt Merel over de stappen in het onderzoek die zij het afgelopen jaar heeft kunnen zetten! 

Merel promovendus bij het onderzoek naar USH2c-gentherapie

Merel in het aquarium, met in haar handen de tank waar de USH2c-zebravisjes in zwemmen.

De mini-genen

USH2c wordt veroorzaakt door mutaties in het USH2c-gen (ADGRV1), en deze foutjes in het gen leiden tot een progressieve vorm van erfelijke doofblindheid. In het oog zorgen deze foutjes ervoor dat het netvlies langzaam afsterft. Het doel van het project is om een mini-gentherapie te ontwikkelen om specifiek deze netvliesdegeneratie te behandelen. 

Wat de ontwikkeling van een therapie uitdagend maakt, is dat het ADGRV1 gen ontzettend groot is: dermate groot dat deze niet verpakt kan worden in het vrachtwagentje (‘virale vector’) waarmee een nieuwe gezonde kopie van het gen op de juiste plaats in het netvlies afgeleverd zou moeten worden. Vandaar dat we kunstmatig een verkorte versie van het ADGRV1 gen maken. Deze mini-genen zullen klein genoeg zijn om in een ‘virale vector’ te passen, maar tegelijkertijd moeten de mini-genen nog wel goed genoeg functioneren om het negatieve effect van de mutaties in het ADGRV1 gen te compenseren. 

Op basis van verschillende bio-informatica analyses hebben we een viertal ADGRV1 mini-genen ontworpen. Deze mini-genen bevatten de belangrijkste stukjes van het gezonde ADGRV1 gen. Afgelopen jaar hebben we al deze individuele stukjes van ADGRV1 weten te isoleren, en de komende maand ga ik starten met het aan elkaar zetten van deze stukken, om de uiteindelijke mini-genen te maken. Maar daarmee zijn we er uiteraard nog niet: daarna zullen we onderzoeken of een van deze mini-genen ook daadwerkelijk in staat is om de functie van het mutante ADGRV1 gen over te nemen.  

Zebravisjes met USH2c

Om het therapeutische effect van mini-genen te testen, hebben we afgelopen jaar een USH2c zebravis gemaakt. Zebravisjes beschikken ook over het ADGRV1 gen, en bij gezonde zebravisjes zien we dat ADGRV1, net als in de mens, in het netvlies tot expressie komt. Door middel van CRISPR/Cas-9 technologie hebben we expres foutjes aangebracht in het ADGRV1 gen van zebravissen om op die manier de ziekte na te bootsen in de vis. Afgelopen maand was erg spannend: we zijn namelijk gestart met de eerste experimenten om te kijken of de aangebrachte foutjes in het gen er ook daadwerkelijk voor zorgen dat het ADGRV1 eiwit niet meer aangemaakt wordt in de ogen van de USH2c zebravissen, en dit bleek het geval te zijn! Komend jaar zullen we aanvullend onderzoek uitvoeren om een compleet beeld te krijgen van de visuele functie van deze USH2c zebravis. Dit is belangrijk omdat dit als uitgangspunt dient om de mini-genen te gaan testen in de USH2c zebravis, zodat we kunnen vergelijken of – en in welke mate de mini-genen in staat zijn om de functie van het netvlies te herstellen. 

Afgelopen jaar zijn de eerste belangrijke stappen dus al gemaakt: de mini-genen zijn ontworpen en de eerste resultaten wijzen erop dat we een goed zebravismodel hebben ontwikkeld om de mini-genen in te testen!

Heb je naar aanleiding van dit artikel nog vragen over het onderzoek? Dan kun je contact opnemen met Merel via de mail.

Lees ook:
‘Ontwikkeling gentherapie voor groot USH2c gen’