Mutatie veroorzaakt wel – niet – wel blindheid
Janine Reurink beslist langdurige controverse met grote gevolgen voor de zorg
Aanvankelijk was duidelijk dat een specifieke mutatie in het USH2A gen de oogziekte retinitis pigmentosa veroorzaakte. Spaans onderzoek ondermijnde die duidelijkheid en liet patiënten in onzekerheid achter. Totdat promovenda Janine Reurink met nieuw onderzoek overduidelijk aantoonde dat de oorzaak wel degelijk in dat USH2A gen is te vinden. Een schoolvoorbeeld van science in action.
We kennen tien verschillende genen die het Usher syndroom kunnen veroorzaken als ze een mutatie (foutje) bevatten. Mutaties in deze genen leiden bij patiënten met Usher syndroom uiteindelijk tot doof- en blindheid. Mutaties in Usher genen ‘bemoeien’ zich soms ook met andere aandoeningen. Zo veroorzaakt een specifieke mutatie in het Usher2A gen (USH2A) de oogziekte retinitis pigmentosa (RP) als deze geërfd wordt van zowel vader als moeder. Deze mutatie zorgt ervoor dat op één plekje in het USH2A eiwit het aminozuur cysteïne verandert in fenylalanine, een ander aminozuur. Dat was eind vorige eeuw genetisch en klinisch allemaal prima uitgezocht. Had je zo’n specifieke dubbele mutatie in het USH2A gen? Dan had je geen Usher syndroom maar RP en beperkten de klinische problemen zich tot blindheid.
Smeulende controverse
Totdat er ineens een publicatie verscheen over een Spaanse familie met RP. De onderzoekers schreven dat ze twee personen hadden gevonden die precies die specifieke USH2A mutaties hadden. Maar ze hadden geen enkel probleem met het gezichtsvermogen, wat toch een wezenlijk kenmerk is van RP! Erwin van Wijk, die in het Radboudumc al meer dan tien jaar onderzoek doet naar het Usher syndroom: “Dat leidde tot veel consternatie bij onderzoekers én patiënten. Want feitelijk betekende deze bevinding, dat die specifieke mutatie níet de oorzaak van RP kan zijn. Iedereen die eerder deze diagnose had gekregen, was kennelijk verkeerd gediagnostiseerd. De oorzaak moest dus ergens anders in de genen worden gezocht.”
De publicatie zorgt er voor dat veel klinisch-genetische centra ter wereld de diagnose RP op basis van die USH2A mutatie niet meer stellen en deze patiënten eigenlijk allemaal opnieuw gescreend moeten worden. Dat geldt ook voor Nijmegen. Maar ondertussen blijft de twijfel knagen. Was het onderzoek in die Spaanse familie wel volledig en betrouwbaar genoeg? – hun resultaten zijn daarna nooit meer in een ander onderzoek bevestigd. Verzoeken van andere onderzoeksgroepen om het DNA van die families te checken worden niet ingewilligd. Zo ontstaat een smeulende controverse over de waarde van het Spaanse onderzoek.
Geen alternatieven gevonden
De afgelopen jaren ontwikkelden Van Wijk en collega’s een kansrijke therapie voor een aantal mutaties in Usher-genen. De therapie is gebaseerd op een techniek waarbij een stukje van het RNA wordt ‘afgeplakt’. Daardoor wordt de mutatie niet afgelezen en ontstaat een eiwit dat weer voldoende functioneert. Deze therapeutische ‘genetische pleisters’ zijn ook te gebruiken voor de specifieke USH2A mutatie, maar daarvan wordt nou juist het oorzakelijk verband met de oogziekte in twijfel getrokken. En zolang onduidelijk is of die mutatie nou wel of niet RP veroorzaakt, gaat geen enkele zorgverzekeraar ooit zo’n therapie vergoeden. Er moet dus een sluitend antwoord komen. Dat bewijs was precies wat Janine Reurink als onderdeel van haar promotie onderzoek wilde gaan leveren. Reurink: “Op de eerste plaats zijn we bij diverse patiënten met de USH2A mutatie gaan kijken of er een andere verklaring is te vinden voor de aandoening. Daarvoor hebben we hun hele genoom in kaart gebracht en dat aan alle kanten tegen het licht gehouden. Het resultaat? We hebben geen enkele alternatieve verklaring gevonden. De USH2A mutatie blijft op basis van ons onderzoek de best mogelijke verklaring.”
Glashelder bewijs
In Nijmegen wordt veel Usher-onderzoek gedaan in de zebravis. Die is ditmaal ook gebruikt voor extra onderzoek, op zoek naar zoveel mogelijk bewijs. Reurink: “Met behulp van het CRISPR/Cas9 systeem, een moleculair schaartje waarmee stukjes DNA heel nauwkeurig zijn weg te knippen en te vervangen, hebben we een zebravis gemaakt met precies dezelfde mutatie als in de mens. Analyse van netvliescellen in het oog van deze vissen liet zien dat de bijbehorende eiwitten dan niet of nauwelijks meer worden aangemaakt. De normale productie is door de mutatie echt heel grondig verstoord. Sterker nog: daardoor komen ook andere eiwitten die een rol spelen bij het zien niet meer op de juiste plaatsen terecht. We hebben ook een ERG gemaakt, een soort hersenfilmpje voor het oog. Daarmee konden we glashelder aantonen dat het zicht bij zebravissen met deze mutatie echt is aangetast. Kortom, uitgebreid genetisch bio-moleculair en functioneel onderzoek laat duidelijk zien dat de USH2A mutatie wel degelijk de onderliggende oorzaak is van deze vorm van retinitis pigmentosa. Als je de wetenschappelijke speurtocht ziet als een detective, dan hebben we nu echt de dader opgespoord.”
Eindelijk weer duidelijkheid
Het onderzoek van Reurink en collega’s is gepubliceerd in NPJ Genomic Medicine. Voor de mensen met RP met een USH2A mutatie betekent het, dat eindelijk weer duidelijk is dat dit de oorzakelijke, ziekmakende mutatie is. Verder zoeken naar een (onbestaande) oorzaak is niet meer nodig. Inmiddels hebben de klinisch-genetische laboratoria in het Radboudumc de diagnostiek daarop aangepast. Iets wat waarschijnlijk veel meer laboratoria in binnen- en buitenland gaan doen. Bovendien komen patiënten nu ook weer in aanmerking voor een therapie als die beschikbaar mocht komen. Promotie onderzoek met impact on healthcare. —
Bron: Radboudumc
Promotie Janine Reurink – USH2A-associated disease. Genetics, pathogenesis and treatment
Donderdag 6 april 2023 om 12.30 uur.
Het gebruik van het woord ‘Ushers’ voor mensen met Ushersyndroom is met een knipoog bedoeld en verwijst naar de betekenis van het Engelse woord ’The Ushers’, de bodes. Mensen met Ushersyndroom zijn de boodschappers van een belangrijk verhaal of boodschap.
De ‘Ushers’ vertellen wat zij nodig hebben, welke hulpvraag ze hebben, wat zij belangrijk vinden en hoe zij hun leven met Ushersyndroom ervaren.