Zijn konijnenogen en cel modellen geschikt?

READ ARTICLE IN ENGLISH

Beoordeling veiligheid en toxiciteit genetische pleisters

Erfelijke netvliesziekten zoals Ushersyndroom (doofblindheid) zijn zeldzame aandoeningen die resulteren in een geleidelijk verlies van zicht. Als zodanig hebben ze een aanzienlijke impact op de kwaliteit van leven van patiënten en hun omgeving. Hoewel erfelijke netvliesziekten nog steeds grotendeels onbehandelbaar zijn, is er in de afgelopen jaren aanzienlijke vooruitgang geboekt. Zo worden er RNA-therapieën ontwikkeld, waarbij gebruik wordt gemaakt van “genetische pleisters”. Een belangrijk aandachtspunt in de ontwikkeling van dergelijke therapieën zijn de hoge kosten die gepaard gaan met de veiligheids- en toxiciteitstesten van “genetische pleisters”.  

Een vereiste waaraan tot op dit moment voldaan moet zijn voordat “genetische pleisters” in patiënten getest mogen worden, is dat in twee verschillende gewervelde diersoorten (waaronder een primaat) vastgesteld is dat deze moleculen niet toxisch, schadelijk of gevaarlijk zijn.

Genetische pleister voor elke mutatie
De “genetische pleister” wordt specifiek voor een bepaalde (groep van) mutatie(s) binnen een gen ontwikkeld. Eerder is al aangetoond in diermodellen én in proefpersonen dat genetische pleisters, die ontwikkeld zijn om exon 13 in het USH2A gen af te plakken, veilig zijn. Deze resultaten geven nog geen garantie dat hetzelfde zal gelden voor “genetische pleisters” die ontwikkeld worden voor andere mutaties en exonen. Hierdoor zullen dezelfde testen om de veiligheid van deze nieuw ontwikkelde “genetische pleisters” vast te stellen, uitgevoerd moeten worden. Deze testen zijn duur, tijdrovend en gaan ten koste van het leven van veel dieren.

RETOX project
In het “RETOX” project (Rabbit Eyes for AON-induced TOXicity evaluation), een samenwerking tussen Radboudumc, Astherna BV en Stichting Ushersyndroom, wordt onderzocht of konijnen geschikt zijn om als enkele diersoort gebruikt te worden om eventuele toxische reacties op toegediende genetische pleisters uit te sluiten. Daarnaast zal ook onderzocht worden of deze toxiciteit- en veiligheidstesten in de toekomst ook in gekweekte cellen uitgevoerd zouden kunnen worden.

Als de uitkomsten van het RETOX project laten zien dat konijnen inderdaad geschikt zijn om toxiciteit van genetische pleisters in te bepalen, dan leidt dat tot een aanzienlijke besparing in de ontwikkelkosten van deze “genetische pleisters”, maar ook tot een vermindering van het aantal dieren dat gebruikt wordt tijdens de ontwikkeling van “genetische pleister” therapieën.

Lees meer over deze studie op de website van Health Holland:
Suitability of rabbits and in vitro models for toxicity assessments | Health~Holland

Stichting Ushersyndroom lanceert de ‘Usher Crusher Grant’

READ ARTICLE IN ENGLISH

We roepen internationale wetenschappers op om deze unieke kans te benutten en hun meest innovatieve onderzoeksvoorstellen in te dienen.

Op 8 oktober opent Stichting Ushersyndroom officieel haar tweede internationale oproep aan onderzoekers: de Usher Crusher Grant. Deze subsidie biedt wetenschappers wereldwijd de kans om onderzoek naar Ushersyndroom naar nieuwe hoogten te tillen. De oproep bouwt voort op het succes van de ‘Moon Rocket Grant’ uit 2023, waarmee al twee veelbelovende onderzoeksprojecten werden gefinancierd.

Met de Usher Crusher Grant, ter waarde van € 300.000,-, willen we een aanzienlijke bijdrage leveren aan onderzoek dat gericht is op onze ultieme moonshot: “In 2030 is Nederland en de wereld bekend met Ushersyndroom en is diagnose, behandeling en zorg standaard geworden.”

Een krachtige impuls voor grensverleggend wetenschappelijk onderzoek
Stichting Ushersyndroom wil niet alleen wetenschappelijke doorbraken faciliteren, maar ook actief richting geven aan het onderzoek. Wij voelen de verantwoordelijkheid om vooruitgang van wetenschappelijk onderzoek naar alle types van Ushersyndroom te stimuleren, en vragen onderzoekers om hun expertise in te zetten binnen de vier kernthema’s van onze onderzoeksagenda:

  • Diagnostiek & prognostiek: We streven naar een genetische diagnose voor iedereen met Ushersyndroom en betere opsporing bij mensen zonder bekende DNA-diagnose.
  • Fundamenteel onderzoek: Onderzoek naar de oorzaken van Ushersyndroom om de basismechanismen beter te begrijpen voor betere diagnostiek en behandelingen.
  • Biomarkers & eindpunten: Meetbare indicatoren zijn nodig om het klinisch beloop te volgen en de effectiviteit van behandelingen in therapeutische studies te bepalen.
  • Behandeling: Behandelingen zijn gericht op afremmen en stopzetten van de progressie, verbetering van visus, gehoor en evenwicht én vermindering van andere symptomen en klachten, waaronder slaapproblemen.

Deze thema’s maken de weg vrij voor betere diagnoses, zorg en behandeling van mensen met Ushersyndroom wereldwijd.

Internationale wetenschappers kunnen nú hun voorstel indienen.

Winnaars bekend op USH2025
De oproep voor het indienen van onderzoeksvoorstellen sluit op 28 februari 2025, op Zeldzame Ziektedag. De winnaar of winnaars van de Usher Crusher Grant worden bekendgemaakt tijdens het International Symposium on Usher Syndrome (USH2025), dat plaatsvindt op 19, 20 en 21 juni 2025 in Nijmegen. Dit symposium brengt wetenschappers, artsen, patiënten en hun naasten van over de hele wereld samen om kennis te delen, de nieuwste ontwikkelingen op gebied van onderzoek naar Ushersyndroom te bespreken en elkaar te ontmoeten.

Met de ‘Usher Crusher Grant’ roepen we de internationale wetenschappers op en dagen ze uit om samen te werken aan een toekomst waarin Ushersyndroom geen grenzen meer oplegt aan het leven van mensen. Samen kunnen we bouwen aan een wereld zonder grenzen, zonder beperkingen en zonder Ushersyndroom.

 

 

 

ONDERZOEKSAGENDA
FLYER GRANT
USHER CRUSHER GRANT (PDF)
DOWNLOAD APPLICATIE FORMULIER

Lees ook:
‘Moon Rocket Grant’ uit 2023

Een belangrijke volgende stap in onderzoek naar USH2c

READ ARTICLE IN ENGLISH

 

Erwin van Wijk (Radboudumc) heeft onlangs een grote subsidie ontvangen van de Foundation Fighting Blindness USA om een groot diermodel te creëren in samenwerking met de onderzoeksgroepen van Klymiuk (LMU München, Duitsland) en Ellederova & Motlik (PIGMOD Center, Libechov, Tsjechië): een USH2c-varkensmodel. Met deze ontwikkeling wordt een belangrijke stap gezet richting effectieve behandelingen voor patiënten met USH2c.

Versnelling van therapieontwikkeling
De toekenning van de subsidie voor het ontwikkelen van een USH2c-varkensmodel is essentieel om de therapieontwikkeling voor USH2c te versnellen. Dit model maakt de laatste cruciale studies mogelijk, zoals tests op effectiviteit, dosering en toxiciteit van diverse therapieën voor USH2c. Dergelijke studies kunnen momenteel niet worden uitgevoerd met de beschikbare cel- en zebravismodellen voor USH2c. Het varkensmodel stelt onderzoekers in staat om deze belangrijke laatste stappen te zetten voordat therapieën de testfase bij de mens ingaan.

Het varkensoog: een waardevol model
Hoewel er steeds meer alternatieve cel modellen beschikbaar komen, is het helaas nog niet mogelijk om nieuwe therapieën te ontwikkelen zonder gebruik te maken van proefdieren. Wel wordt er alles aan gedaan om het gebruik van proefdieren zoveel als mogelijk te reduceren, in overeenstemming met het 3V-principe: Vervanging, Vermindering en Verfijning. Alle nieuwe therapieën worden eerst uitgebreid getest in menselijke cel modellen en het eerder ontwikkelde USH2c-zebravismodel. Hoewel dit uitstekende modellen zijn voor fundamenteel en translationeel onderzoek, zijn ze niet geschikt om langetermijneffecten en veiligheid van nieuwe behandelingen vast te stellen. Het varkensoog lijkt sterk op het menselijk oog, zowel qua grootte als morfologie, en heeft al eerder zijn waarde bewezen als model voor het Ushersyndroom type 1c.

Een gehumaniseerd USH2c-model
Het beoogde model wordt een ‘gehumaniseerd’ USH2c-varkensmodel, waarbij delen van het varkens-USH2C-gen worden vervangen door het menselijke USH2C-gen, inclusief de mutaties die leiden tot het Ushersyndroom. Dit gehumaniseerde model biedt de mogelijkheid om een breed scala aan huidige en toekomstige therapeutische strategieën te testen.

Doel en impact van het project
Het hoofddoel van dit project is het genereren van een multifunctioneel gehumaniseerd varkensmodel voor USH2c, in samenwerking met de onderzoeksgroepen van Nikolai Klymiuk (LMU München, Duitsland) en Jan Motlik & Zdenka Ellederova (PIGMOD Center, Libechov, Tsjechië) welke gespecialiseerd zijn in het genereren en fenotyperen van varkensmodellen. De onderzoeksgroep van Erwin van Wijk in Nijmegen zal het varkensmodel ontwerpen en de onderdelen produceren die nodig zijn voor de creatie ervan. In München wordt het varken daadwerkelijk gemaakt en in Tsjechië wordt een groep varkens gefokt, waarna zij de fenotypering zullen uitvoeren (analyse van de functie van het zicht en gehoor). Tot slot zullen in Nijmegen diverse genetische analyses worden uitgevoerd (op DNA-, RNA- en eiwitniveau). Het project heeft een looptijd van drie jaar.

Het model is ontworpen om de effectiviteit van alle vormen van genetische therapie (RNA-therapie, (mini)gentherapie, translational read-through therapie, CRISPR-therapie, etc.) vast te stellen. Daarmee maakt dit model de vertaling van effectieve en veilige therapeutische behandelingen van varken naar mens mogelijk.

Lees ook:

 

 

LEES MEER OP KENNISPORTAAL

Wat zijn de beste biomarkers en eindpunten voor toekomstige trials?

READ ARTICLE IN ENGLISH

NIEUW ONDERZOEK DANKZIJ VRIENDENGROEP
‘USHER ACTIE RIJNSBURG’

De ‘Usher Actie Rijnsbrug’ vriendengroep overhandigen de cheeque aan Dr. Suzannen Yzer. Van links naar recht; Marjolein, Liesbeth, Suzanne, Annemarie

Ushersyndroom, gekenmerkt door perceptief gehoorverlies en progressieve Retinitis Pigmentosa (RP) vormt een uitdaging voor de medische wereld. Voor het meest betrokken gen, USH2A, worden behandelingen voor Retinitis Pigmentosa steeds veelbelovender.
Door het gebruik van correct gekozen eindpunten zullen onnodige mislukkingen van potentieel effectieve behandelingsonderzoeken voorkomen kunnen worden.

Dankzij de jarenlange niet aflatende enthousiasme en inzet van de Rijnsburg Usher Actie-groep, kan Stichting Ushersyndroom een belangrijk onderzoek naar de vaststelling van de juiste biomarkers en eindpunten voor USH2A behandelonderzoeken, financieel ondersteunen.

Doel van de studie
In deze studie willen de onderzoekers onder leiding van Dr. Suzanne Yzer, oogarts in Radboudumc, het netvlies van patiënten met Ushersyndroom bestuderen door bestaande oogheelkundige onderzoeken te combineren met nieuw ontwikkelde beeldvormingstechnieken. De gecombineerde informatie zorgt voor meer gedetailleerde samenhang tussen de structurele en functionele veranderingen van het netvlies. Dit zal vervolgens essentiële gegevens opleveren voor een gecombineerde analyse. Deze analyse zorgt er dan weer voor dat de beste biomarkers en eindpunten gekozen kunnen worden voor toekomstige klinische studies voor patiënten met Ushersyndroom.

“Correct gekozen eindpunten helpen bij het voorkomen van onnodig falen van een mogelijk baanbrekend behandelonderzoek”.
Dr. Suzanne Yzer, oogarts in Radboudumc

Vertraging
Biomarkers en eindpunten zijn noodzakelijk bij behandelingsonderzoeken (klinische trials), zodat de uitkomsten en informatie onbetwistbaar zijn en het bewijs leveren dat een behandeling effectief is. Deze biomarkers en eindpunten worden voor aanvang van de trial reeds vastgelegd. Een slecht onderzoeksontwerp kan ervoor zorgen, dat de werking van een medicijn niet kan worden aangetoond. Dit leidt vervolgens tot een vertraging van jaren voordat de therapie beschikbaar komt voor patiënten. Dit is niet alleen een grote tegenvaller voor de onderzochte behandeling, maar zal er vervolgens ook voor zorgen dat investeerders terughoudend zijn om nieuwe studies te steunen. Het is daardoor zelfs denkbaar, dat een goed werkende behandeling, uiteindelijk niet gebruikt zal gaan worden.

Verkeerde eindpunten
Het mislukken van een behandelonderzoek betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de onderzochte therapeutische behandeling niet effectief is. Studies zijn mogelijk mislukt, omdat (achteraf gezien) niet de juiste inclusiecriteria of niet de juiste onderzoekseindpunten zijn gekozen waardoor de werkzaamheid van de behandeling niet kan worden aangetoond. In augustus 2022 werd om deze reden de klinische trial van ProQR stopgezet. De eindpunten voor een andere klinische trial (voor LCA) werden niet bereikt, wat misschien wel gebeurd zou zijn, als er andere eindpunten waren gekozen. Uiteindelijk trokken investeerders zich terug, waardoor er ook onvoldoende financiering was om de klinische trial voor USH2a exon 13, voort te zetten. Lees hier meer over in dit artikel. Inmiddels is de doorstart van deze klinische trial een feit; Laboratoires Théa (Théa) heeft deze studie overgenomen. Lees hier meer over.

Bestaande en nieuw beeldvormingstechnieken
Met de eerste klinische trials op komst, is het dus van het grootste belang dat de juiste biomarkers en eindpunten worden gekozen. Radboudumc heeft een natuurlijk beloopstudie uitgevoerd bij een grote groep patiënten met mutaties in USH2-genen, de CRUSH-studie en de RUSH2a-studie. Uitkomsten worden in het najaar van 2024 verwacht. Het is waarschijnlijk dat uit deze studies blijkt, welke onderzoeken die op de oogheelkunde poli gedaan worden, wel en welke niet bruikbaar zijn voor een klinische trial. Sinds de start van deze natuurlijk beloopstudies is er echter veel vooruitgang geboekt met bestaande en nieuw ontwikkelde beeldvormingstools, zoals “Adaptive Optics” en de “High Magnification Module”-lens, waardoor er veel gedetailleerder naar het netvlies gekeken kan worden.

Kansen vergroten
De huidige studie richt zich op de identificatie van de meest betrouwbare biomarkers en eindpunten voor toekomstige therapeutische studies bij Ushersyndroom type 2 door de gegevens van de CRUSH en RUSH2a studie te combineren met nieuwe detailgerichte beeldvormingstechnieken. Als de behandeling effectief blijkt te zijn, kunnen door de identificatie van betere eindpunten, de kansen worden vergroot om de doeltreffendheid van een behandeling ook werkelijk aan te tonen. Dit zal bijdragen aan verdere ontwikkeling van een behandeling en kan bovendien bijdragen aan het sneller implementeren van nieuwe klinische studies naar bijvoorbeeld genvervangingstherapie bij Ushersyndroom, zoals bijvoorbeeld de minigenen voor USH2a en USH2c en excisietherapie. Dit zal uiteindelijk alle patiënten met Ushersyndroom ten goede komen. Het ultieme doel is om een ​​succesvolle behandeling te krijgen en het medicijn of therapeutische behandeling vervolgens in een vroeg stadium van de ziekte toe te dienen en daarmee een ernstig verlies van de lichtgevoelige cellen in het netvlies, te voorkomen.

De bevindingen zullen worden gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften en zullen bijdragen aan de vooruitgang van genspecifieke therapieën bij netvliesaandoeningen.

Dankzij de Usher Actie Rijnsburg en de cofinanciering van het Vaillantfonds en de Aanmoedigingsfonds van de Koninklijke Facultatieve kan Stichting Ushersyndroom dit onderzoek financieel ondersteunen. Dit project is begroot op € 226.000,- en duurt 3 jaar.

Vriendengroep van Liesbeth
Usher Actie Rijnsburg is een vriendengroep die in actie komt voor hun vriendin Liesbeth en andere mensen met het Ushersyndroom. Zij organiseren allerlei acties en een jaarlijks terugkerend feest om zoveel mogelijk geld bij elkaar te verzamelen.

Lees hier meer….

Patiënt en onderzoeker: een dynamische duo

READ ARTICLE IN ENGLISH

OPNIEUW SAMEN OP DE FIETS,
MAAR NU EEN RACETANDEM MET VERSNELLINGEN

In een opmerkelijke samenwerking tussen patiënten met Ushersyndroom en onderzoekers van het Radboudumc wordt een cruciale vervolgstap mogelijk gemaakt in het onderzoek naar een behandeling voor Ushersyndroom type 2C (USH2C).

In 2020 begonnen onderzoekers en patiënten een gezamenlijke reis in het onderzoek naar USH2C. Het onderzoek, dat gefinancierd is door Stichting Ushersyndroom met cofinanciering van L.S.B.S. en CUREUsher, heeft enkele tegenslagen gekend, waaronder vertragingen als gevolg van de COVID-19-pandemie. Alhoewel het onderzoek enige vertraging heeft opgelopen, lijken de eerste resultaten erg hoopgevend te zijn.

Onderzoekers en patiënten streven naar een versnelling van dit cruciale en innovatieve onderzoek. Wereldwijd verenigen patiënten zich om fondsen te werven voor Stichting Ushersyndroom zodat een vervolg op deze studie mogelijk gemaakt kan worden.

Fietstocht
In hun sportieve outfit fietsten onderzoeker Merel Stemerdink, goedgemutst als copiloot samen met patiënt (en penningmeester van Stichting Ushersyndroom) Rick Brouwer als stoker, afgelopen zomer naar het Spoorwegmuseum tijdens de Usher Awareness Day.
Ruim 75 kilometer fietsten zij vanuit Arnhem naar Utrecht. Soepel, gefocust en in een rap tempo! Merel racet regelmatig in haar vrije tijd en Rick is een getrainde triatleet.

Bij zeldzame ziekten als Usher syndroom is het contact tussen artsen, onderzoekers en patiënten cruciaal. Patiënten, ouders en naasten stuwen het wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling voort met het inzamelen van donaties en nauw overleg met artsen en onderzoekers. Door samen op te trekken, komt een behandeling voor progressieve doofblindheid sneller in zicht.

Als duo versnellen op de tandem
Patiënten met Ushersyndroom en onderzoekers van het Radboudumc zetten samen opnieuw de tandem in beweging voor wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling voor Ushersyndroom type 2C. Momenteel worden verschillende behandelstrategieën, waaronder de USH2C minigenen, getest in een speciaal voor het onderzoek ontwikkeld USH2C zebravismodel. De eerste resultaten, die naar verwachting eind 2024 bekend gemaakt kunnen worden, zijn erg hoopgevend. Daarom wordt er ‘hard gefietst’ om geld in te zamelen om dit onderzoek ook na 2025 een vervolg te kunnen geven.

Veelbelovend onderzoek
USH2C wordt veroorzaakt door mutaties in het ADGRV1-gen, en deze foutjes in het gen leiden tot een progressieve vorm van doofblindheid. Een van de veelbelovende behandelstrategieën voor erfelijke blindheid is ‘gen-augmentatie’, waarbij een gezonde kopie van het betrokken gen wordt afgeleverd aan het oog met behulp van een virale vector.

Wat de ontwikkeling van deze therapie uitdagend maakt, is dat het ADGRV1 gen ontzettend groot is: zo groot dat deze niet verpakt kan worden in de virale vector. Daarom zijn er kunstmatig verkorte versies van het ADGRV1 gen gemaakt – de ADGRV1 (USH2C) minigenen. Deze minigenen passen wel in een virale vector en momenteel wordt met behulp van het USH2C zebravismodel onderzocht of deze mini-genen ook daadwerkelijk in staat zijn om de functie van het defecte ADGRV1 gen over te nemen.

Een andere behandelstrategie, ‘exon-skipping’ genaamd, maakt het mogelijk om specifieke exonen (de specifieke gebieden van het ADGRV1 gen waarin mutaties zich bevinden), over te slaan. Dit kan in theorie de normale functie van het gen herstellen. Hoewel dit momenteel gericht is op een kleinere groep patiënten, bieden de eerste resultaten in zebravisjes hoop voor een meer gepersonaliseerde benadering van behandeling.

Bekijk hier de presentatie ‘USH2C Research’ van Merel Stemerdink. Met ondertiteling in Nederlands en Engels.

Onderzoeker en patiënten
Een groep Amerikanen zocht contact met Rick Brouwer via de besloten Facebookgroep Usher 2C en belden met de onderzoekers van het Radboudumc. Al snel ontstond een symbiose tussen de patiënten uit USA en de onderzoekers in Radboudumc. Een sterke betrokkenheid tussen onderzoekers en patiënten, maakt de motivatie en inspiratie groter om het huidige onderzoek verder te brengen en te versnellen.

Vervolgstudie
Alhoewel de analyses en uitkomsten nog moeten worden gepubliceerd zijn de eerste resultaten erg hoopgevend. Een vervolgstudie om de strategieën ook te testen op humane organoïds wordt ontworpen en later dit jaar voor advies ingediend bij de Wetenschappelijk Adviesraad van Stichting Ushersyndroom.

Cindy Boer (lid van de WAR en PostDoc Osteoarthritis, genetics, microbiomics & omics in ErasmusUMC en zelf gediagnosticeerd met Ushersyndroom): “In een eerder advies hebben we een toevoeging aan het onderzoek voorgesteld. Wij willen dat er een vertaalslag gemaakt wordt naar de mens met behulp van menselijke huidcellen. Daarmee kun je onderzoeken of de minigenen zich goed gedragen in menselijke cellen en de eiwitten zich op de juiste wijze uitvouwen. Dit kan soms anders zijn dan bij diermodellen en geeft dan ook een goede indicatie of de gentherapie bij de mens zal werken”.

Toekomstplannen
Het onderzoeksteam kijkt ook naar de toekomst met een postdoc-projectvoorstel dat gepland staat in 2025. Waar de behandelstrategieën momenteel nog in het zebravismodel worden geëvalueerd, zal er in het toekomstige project een vertaalslag gemaakt worden naar de mens. Daarbij zal het project zich richten op het evalueren van de behandelstrategieën in humane cellen en netvlies organoïden. Het succes van deze benaderingen kan leiden tot uitbreiding naar andere vormen van netvliesdegeneratie, en mogelijk verdere verfijning van de lopende onderzoeken naar nieuwe behandeling voor Retinitis Pigmentosa als gevolg van mutaties in het USH2A en USH2C gen.

Jack uit de USA fietst ook mee!

Samen in actie om onderzoek te versnellen
Deze keer een race-tandem met patiënt en onderzoeker aan boord. Inmiddels zijn ook patiënten uit Zweden betrokken en is er een wereldwijde crowdfunding gestart. Met een groot vertrouwen in het proces wat hen doet voortstuwen en een behandeling van Ushersyndroom dichterbij zal brengen dan ooit tevoren. De verzamelde middelen worden door Stichting Ushersyndroom beheerd en deze zijn geoormerkt bestemd voor het vervolgonderzoek van USH2C.

De betrokkenheid van patiënten, zowel op lokaal als wereldwijd niveau, drijft het onderzoek naar USH2C naar nieuwe hoogten.

Deze wereldwijde inspanningen voor het werven van donaties verlopen via het platform FundMe: ‘Fund a Cure for Usher Syndrome 2C‘.

Lees ook:

Ontwikkeling van een ‘netvlies-op-een-chip’ platform

Stichting ondersteunt innovatief onderzoek naar netvliesziekten 

READ ARTICLE IN ENGLISH

Ontwikkeling van een ‘netvlies-op-een-chip’ platform 

Een belangrijk nieuw onderzoek is gestart om hoop te bieden aan mensen met een erfelijke oogziekte zoals retinitis pigmentosa, het syndroom van Usher, maculadegeneratie en de ziekte van Stargardt. Onder leiding van Dr. Jan Wijnholds van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) werken de onderzoekers aan een bijzondere chip waarop ze een stukje menselijk netvlies (Retina) kunnen nabootsen. Het project draagt de naam “Human retina-on-a-chip platform” en heeft als doel een geavanceerd platform te ontwikkelen om het netvlies te bestuderen en kandidaat geneesmiddelen te testen. 

Wat is een ‘netvlies-op-een-chip’?
Het huidige onderzoek maakt gebruik van ‘netvliesjes-op-een-chip’, een soort miniatuurkweekbakjes waarin menselijk netvliesweefsel wordt gekweekt. Hierdoor kunnen wetenschappers het netvlies in het laboratorium bestuderen en testen op mogelijke behandelingen. Echter, deze chips hebben beperkingen, waaronder een gebrek aan stabiliteit van de gekweekte netvliesjes. 

Ontwikkeling van een ‘netvlies-op-een-chip’ platform

Foto gemaakt door Charlotte Andriessen.

Waarom is dit onderzoek belangrijk?
Bij erfelijke netvliesziekten sterven cellen in het netvlies af, wat uiteindelijk tot blindheid kan leiden. Hoewel er hoopvolle behandelingen en gentherapieën zijn, is er behoefte aan een verbeterd platform om deze te testen. Dr. Jan Wijnholds en zijn team richten zich op het optimaliseren van het bestaande ‘netvlies-op-een-chip’ concept. 

Hoe gaat Dr. Jan Wijnholds dit aanpakken?
Dr. Wijnholds gaat een cruciale verbetering aanbrengen door netvlies-pigmentepitheel toe te voegen aan de ‘netvliesjes-op-een-chip’. Dit pigmentblad, vergelijkbaar met wat natuurlijk in het menselijk oog aanwezig is, verbetert de stabiliteit van de gekweekte netvliesjes. Het toevoegen van functioneel pigmentblad is echter een technologische uitdaging vanwege de microschaal waarop het plaatsvindt. 

Wat zijn de mogelijke voordelen?
Het verbeterde ‘netvlies-op-een-chip’ platform zal onderzoekers in staat stellen het menselijk netvlies nauwkeuriger na te bootsen in het laboratorium. Dit opent de deur naar een beter begrip van gezonde en zieke netvliescellen, evenals het testen van nieuwe behandelingen. Dr. Wijnholds zal ook op zoek gaan naar biomarkers, een meetbare indicator die aangeven of er netvliessterfte plaatsvindt en hoe ernstig dit is. Deze biomarkers kunnen artsen helpen het ziekteverloop te voorspellen en de effectiviteit van behandelingen te meten. 

Wat betekent dit voor de toekomst?
Hoewel dit fundamenteel onderzoek is, kan het leiden tot snellere ontwikkeling van behandelingen voor mensen met netvliesziekten. Stichting Ushersyndroom ondersteunt dit tweejarige project met een financiële bijdrage van €100.000,-, waarmee het bestuur zijn vertrouwen uitspreekt in de waarde van dit baanbrekende onderzoek. Het uiteindelijke doel is om patiënten met erfelijke netvliesaandoeningen hoop te bieden door effectievere behandelingen mogelijk te maken. 

(H)erkenning van slaapproblematiek bij USH2a

Presentatie van Jessie Hendricks tijdens Usher Awareness Day op 16 september 2023 in het Spoorwegmuseum te Utrecht. Jessie doet haar promotieonderzoek in het Radboudumc in Nijmegen. Haar project gaat over herkenning en erkenning van slaapproblematiek bij mensen met Ushersyndroom type 2a.

De video is ondertiteld, je hoeft alleen maar op de CC-knop te klikken om ze in te schakelen wanneer je de presentatie gaat bekijken.

Wie ruimt ‘de troep’ van de kegeltjes op? 

READ ARTICLE IN ENGLISH

Nieuw onderzoek naar de oorzaak van blindheid door Ushersyndroom

Een onderzoeksteam  onder leiding van Dr. Ronald Roepman (www.roepmanlab.com) gaat in het Radboudumc onderzoek doen naar de onderliggende oorzaak van het zichtverlies door Ushersyndroom. In dit onderzoek “Harnessing autophagy to combat macular degeneration” willen zij meer duidelijkheid krijgen over de sterfte van de kegelcellen in het netvlies.  In een gezond oog worden afvalstoffen in het netvlies ‘opgeruimd’ maar bij netvliesziekten zoals Ushersyndroom gebeurt dat niet voldoende. De kegeltjes sterven uiteindelijk doordat afval zich in schadelijke hoeveelheden ophoopt in deze cellen. Dankzij de inspanningen van de wandelaars van ‘Nederland wandelt voor Usher’, kan Stichting Ushersyndroom dit belangrijke onderzoek voor een groot deel financieren. 

Cruciale ontdekking
Erfelijke blindheid is een ingrijpende aandoening die het leven van vele patiënten ernstig beïnvloedt. Onderzoekers zijn al geruime tijd op zoek naar effectieve behandelingen, maar de vraag waarom de afvalstoffen in het netvlies bij erfelijke netvliesziekten, niet worden opgeruimd, is tot nu toe nog onbekend. Dr. Ronald Roepman, die samenwerkt in dit veelbelovende project met Dr. Erik de Vrieze en dr. Erwin van Wyk, heeft recentelijk een cruciale ontdekking gedaan die mogelijk een antwoord zou kunnen geven op deze vraag. Dit kan een belangrijke stap zijn in de richting van een oplossing. Dr. Ronald Roepman: “Als je weet waarom de kegeltjes het afval niet opruimen, dan kun je ze misschien helpen met opruimen door bijvoorbeeld een medicijn”.

Autofagie
Het onderzoek concentreert zich op het begrijpen van het mechanisme van ‘autofagie’ in kegelcellen. Autofagie is een biologisch proces waarbij bepaalde onderdelen van een
cel -zoals beschadigde eiwitten of lichaamsvreemde deeltjes- afgebroken worden. Recente onderzoeksdata wijzen in de richting dat ontregeling van dit proces een belangrijke oorzaak is van kegelsterfte, wat leidt tot de progressieve vermindering van het gezichtsvermogen bij deze erfelijke netvliesaandoeningen.

Sterfte door eigen afval
Een Usher-gen bevat de instructies voor de productie van een eiwit om de lichtgevoelige cellen in het netvlies – de staafjes en de kegeltjes – gezond te houden. Fouten in dit gen kunnen leiden tot het slecht functioneren van het eiwit en daarmee ook de processen verstoren. De kegeltjes produceren aanzienlijke hoeveelheden afvalstoffen, die normaal gesproken door het proces van autofagie opgeruimd worden. Als de Usher eiwitten niet aanwezig zijn of niet goed functioneren dan kunnen de kegeltjes zich niet ontdoen van hun afvalstoffen en komen als het ware om in hun eigen ‘troep’. De onderzoekers willen achterhalen op welke manier de genetische afwijking verantwoordelijk is voor de slecht functionerende autofagie.

Zebravisjes en netvliesorganoïden
Het onderzoeksteam maakt gebruik van zebravisjes als modelorganisme in het laboratorium, vanwege de opvallende gelijkenissen van hun ogen met die van mensen. Met behulp van de zebravissen zullen de gezonde kegelcellen en kegelcellen met verstoorde autofagie, met elkaar vergeleken worden.

Daarnaast zal het onderzoeksteam netvliesorganoïden gebruiken, kleine netvliesjes die in het laboratorium zijn gekweekt met cellen van zowel patiënten met Ushersyndroom als van mensen met gezonde ogen. Deze organoïden bieden een waardevol platform om het mechanisme van autofagie in gezonde en zieke cellen te bestuderen.

Hoop op vinden veilige en effectieve behandeling
Wanneer het mechanisme van autofagie in kaart is gebracht, zal het onderzoeksteam op zoek gaan naar stoffen die het proces van autofagie kunnen stimuleren waardoor er minder of geen kegelsterfte meer plaatsvindt. Met behulp van een databank met duizenden stoffen, waarvan bekend is dat ze eiwitten stimuleren of remmen, hopen ze een veilige en effectieve behandeling te vinden.

Ook voor andere erfelijke netvliesziekten
Dit veelbelovende onderzoek zal niet alleen bijdragen aan gedetailleerde kennis over autofagie en kegelsterfte, maar ook mogelijkheden bieden voor verdere ontwikkeling van behandelingen. Als de uitkomsten van dit onderzoek succesvol blijkt, kan dit project de achteruitgang van het zicht afremmen en een aanzienlijke impact hebben op de kwaliteit van leven van patiënten met Ushersyndroom. Dr. Roepman: “Het zal dan niet alleen een oplossing kunnen bieden voor Ushersyndroom maar ook voor patiënten met Retinitis Pigmentosa (RP), Macula Degeneratie (MD) en alle andere vormen van erfelijke netvliesziekten.”

Het huidige project heeft een looptijd van drie jaar. Stichting Ushersyndroom speelt een belangrijke rol bij het onderzoek door een groot deel van het benodigde budget te financieren. Wij financieren dit onderzoek niet alleen. Dankzij LSBS (Landelijke Stichting voor Blinden en Slechtzienden) en de donateurs van het Oogfonds zijn zij medefinanciers voor dit project en leveren daarmee ook een waardevolle financiële bijdrage om dit veelbelovende onderzoek mogelijk te maken.

De cheque werd overhandigd tijdens de feestelijke dag in het Spoorwegmuseum in Utrecht op de Global Usher Awareness Day 2023. 

Jij kunt ons steunen door middel van een donatie. Daarmee kan Stichting Ushersyndroom wetenschappelijk onderzoek financieren. Onderzoek dat moet leiden tot een behandeling van Ushersyndroom zodat doof én blind worden stopt!

IK DONEER

Elke donatie is waardevol en brengt oplossingen voor Ushersyndroom dichterbij.

Het allereerste adgrv1-zebravismodel is gepresenteerd!

READ ARTICLE IN ENGLISH


Onlangs is een artikel gepubliceerd in het tijdschrift Cells over het wetenschappelijk onderzoek naar USH2C. Merel Stemerdink en haar collega’s in het Radboudumc hebben een zebravismodel ontwikkeld met een gendefect in adgrv1 (het USH2C-gen).

Merel Stemerdink (rechts) heeft de mini-gen producten ontwikkeld en laat ze zien aan Ivonne Bressers (Stichting Ushersyndroom). Ivonne (links) kijkt naar de PCR-strip in haar hand.

Dit is voor de onderzoekers een belangrijke stap omdat dit het allereerste diermodel is voor ADGRV1-gerelateerde retinadysfunctie, en daarmee een belangrijke schakel in het verdere onderzoek naar therapieontwikkeling voor ADGRV1-gerelateerde RP.
Met deze vissen als diermodel, zal Merel het komend jaar ook de effectiviteit van de ADGRV1-minigen therapie gaan testen.

De officiële titel van het paper luidt  ‘Generation and Characterization of a Zebrafish Model for ADGRV1-Associated Retinal Dysfunction Using CRISPR/Cas9 Genome Editing Technology’ –  gepubliceerd in een Special Issue van Cells ‘CRISPR-Based Genome Editing in Translational Research’.

 

LEES PAPER

Lees ook:

 

Licht aan het einde van de tunnel?

Niets meer kunnen horen – en dus niet meer kunnen genieten van muziek en moeite hebben met het voeren van gesprekken – of niet meer kunnen zien? Het antwoord op deze onmogelijke vraag is waarschijnlijk niet te geven. Mensen met het Ushersyndroom hoeven hem niet te beantwoorden; zij worden doof en blind.

Het Ushersyndroom is een zeldzame, erfelijke aandoening die bij ongeveer één op de 20.000 mensen voorkomt. Het is een zogenaamde recessief overervende aandoening. Dat betekent dat beide ouders drager zijn van een bepaald gendefect zonder dat ze daarvan last hebben. In de meeste gevallen hebben de ouders geen weet van het feit dat ze drager zijn van dit gendefect. In ongeveer 25 procent van hun kinderen komt het gendefect, afkomstig van zowel vader als moeder, bij elkaar en resulteert dat in aangeboren slechthorendheid.

Kokervisus
De eerste problemen met het zicht openbaren zich pas vanaf de puberteit. In eerste instantie wordt het steeds moeilijker om in schemerige ruimtes zaken van elkaar te onderscheiden (nachtblindheid). Vervolgens neemt het zicht vanaf de randen van het gezichtsveld langzaam af. Het lijkt alsof je de wereld door een wc-rolletje ziet. Dit wordt kokervisus genoemd. Na verloop van tijd wordt de diameter van de koker steeds kleiner, totdat voor veel mensen met Usher syndroom het licht rond hun zestigste levensjaar definitief uitgaat.

Tegenwoordig wordt de diagnose Usher syndroom vaak al op jonge leeftijd gesteld. Pasgeboren kinderen ondergaan in Nederland de zogenaamde neonatale gehoortest. Kinderen waarvan later wordt vastgesteld dat ze Usher syndroom hebben, slagen niet voor deze test. Daarna vindt meestal genetisch onderzoek plaats om een eventuele onderliggende erfelijke oorzaak vast te stellen of uit te sluiten. De uiteindelijke uitslag die door de klinisch geneticus en behandelend arts aan de ouders wordt medegedeeld, komt aan als een mokerslag. De oorzaak van het gehoorverlies is gevonden en kan gedeeltelijk gecompenseerd worden met gehoorapparaatjes of cochleaire implantaten. Daarnaast zal er zich dus vanaf de puberteit een progressief verlies van zicht openbaren, waarvoor er tot op dit moment geen behandeling beschikbaar is.

Onderzoek
Hearing & Genes, binnen de afdeling KNO van het Radboudumc, is het landelijk erkende expertisecentrum voor erfelijke gehooraandoeningen, inclusief Usher syndroom. Sinds jaren wordt er binnen de afdeling onderzoek uitgevoerd om het Usher syndroom beter te leren begrijpen. Vragen zoals ‘Waardoor wordt het Usher syndroom veroorzaakt?’, ‘Wat gaat er precies mis in het oog en het oor?’ en (Hoe verloopt het ziekteproces?’ worden onderzocht. Sinds enkele jaren is daar een belangrijke vraag bijgekomen: hae kunnen we de achteruitgang van het zicht remmen of misschien zelfs wel stoppen?

In 2004 werd het belangrijkste gen dat betrokken is bij het ontstaan van het Usher syndroom door Erwin van Wijk geïdentificeerd: het USH2A gen. Pathogene varianten in dit gen, ook wel mutaties genoemd1 zorgen ervoor dat het eiwit – dat gecodeerd wordt door dit gen – niet meer gemaakt wordt of niet meer functioneel is. Ongeveer 50 procent van alle Usher-patiënten op de wereld kunnen verklaard worden door mutaties in dit USH2A gen. Na het verkrijgen van een Veni-subsidie van ZonMW (NWO) is Erwin in 2012 gestart met de ontwikkeling van een innovatieve methode om de achteruitgang van het zicht te remmen. De onderzoeksgroep werd uitgebreid met promovendi1 postdocs en een research analist. Momenteel wordt er in het laboratorium met acht personen gewerkt aan de ontwikkeling van een genetische therapie. Daarnaast wordt er in nauwe samenwerking met de afdeling Oogheelkunde een natuurlijk beloopstudie uitgevoerd, waarin het gehoor en zicht van een groep Usher-patiënten gedurende een periode van vijf jaar nauwkeurig in kaart wordt gebracht.

Genetische pleisters
Om een dergelijke therapie te kunnen ontwikkelen, zijn twee zaken essentieel. Je hebt een goede, haalbare therapeutische strategie nodig en een cel- of diermodel om de werkzaamheid van deze strategie uiteindelijk in te testen. De aanpak die gekozen werd, wordt ‘exon­ skipping’ genoemd. Hiervoor worden antisense oligonuc/eotiden gebruikt, in de volksmond ook wel ‘genetische pleisters’ genoemd. Genen zijn opgebouwd uit stukken informatie die vertaald worden in eiwit (de exonen) en stukken die niet vertaald worden in eiwit (de intronen).

Verreweg de meeste mutaties zijn te vinden in exonen. Door specifiek het exon waarin een erfelijke fout zit af te plakken met een ‘genetische pleister, 1 zal dit exon niet meer vertaald worden in eiwit. Daarmee komt dus ook de erfelijke fout niet meer in het eiwit terecht. Het gevolg is dat het USH2A eiwit een stukje kleiner wordt, maar hopelijk voldoende functionaliteit bezit om het oog goed te laten blijven functioneren.

Zebravissen
Voor de eerste groep van USH2A-patiënten zijn inmiddels ‘genetische pleisters’ ontwikkeld. Sanne Broekman, research analist in het Van Wijk lab, heeft zich gespecialiseerd in het meten van de oogfunctie van zebravislarven met behulp van elektrofysiologie. Zebravissen blijken namelijk zeer geschikt om de werkzaamheid van een genetische therapie voor het Usher syndroom in te testen. Om zich deze uitermate specialistische kennis eigen te maken, heeft Sanne drie maanden gewerkt binnen de onderzoeksgroep van de absolute specialist op dit gebied: professor Stephan Neuhauss (Universiteit van Zürich). Sanne toonde met haar metingen aan dat het USH2A eiwit na behandeling met de genetische pleisters weer gevormd werd in de ogen van zebravissen waarin het USH2A gen was uitgeschakeld. Daarnaast kon ze laten zien dat het gevormde eiwit ook nog eens functioneel was.

Sprankje licht
Inmiddels is deze kennis in samenwerking met het Leidse biotech bedrijf ProQR Therapeutics vertaald naar een experimentele behandeling voor patiënten. De genetische pleister werd QR-421a genoemd, later omgedoopt tot U/tevursen. In maart 2019 zijn de eerste patiënten behandeld, waarna in april 2021 de tussentijdse resultaten werden gepresenteerd: het middel bleek veilig en daarnaast ook nog eens effectief. Momenteel wordt gezocht naar investeerders om de laatste fase van klinische testen uit te kunnen voeren waarmee de effectiviteit van het middel vastgesteld moet worden binnen een grote groep patiënten. Indien de positieve resultaten overeind blijven, zal de procedure voor de goedkeuring van het medicijn door de EMA en FDA opgestart kunnen worden. Na jaren van onderzoek gloort er nu dus eindelijk een sprankje licht aan het einde van de tunnel voor Usher-patiënten!

ANALYSEVISIE I NR 6 1 DECEMBER 2022
TEKST ERWIN VAN WIJK EN SANNE BROEKMAN HEARING& GEN ES, KNO, RADBOUDUMC NIJMEGEN

Lees ook:
Twee kanten van het verhaal

Mutatie veroorzaakt wel – niet – wel blindheid