Genetische therapie voor Usher syndroom: toekomstmuziek of …?

Usher syndroom is een zeldzame erfelijke aandoening die gekenmerkt wordt door aangeboren slechthorendheid in combinatie met een progressief verlies van het zicht. In een wereld die beheerst wordt door social media, audio-visuele prikkels en snelle communicatie, leidt dit tot ernstige beperkingen in het dagelijks leven. In Nederland hebben naar schatting zo’n 800 mensen (mannen en vrouwen) het syndroom van Usher. Ter compensatie voor het verlies van het gehoor worden deze mensen voorzien van een hoortoestel of cochleair implantaat, een electrode in het slakkenhuis die geluidsgolven omzet naar een elektrisch signaal dat wordt geregistreerd door de gehoorzenuw en vervolgens wordt doorgestuurd naar de hersenen. De achteruitgang van het zicht is tot op de dag van vandaag echter (nog) niet te stoppen. 

De oorzaak van het ontstaan van Usher syndroom ligt opgesloten in ons DNA. Wereldwijd onderzoek heeft uitgewezen dat foutjes, zogenaamde mutaties, in tot dusver 10 verschillende genen allemaal kunnen leiden tot Usher syndroom. Deze foutjes kunnen vervolgens weer worden doorgeven aan de volgende generatie. In ongeveer 50% van alle Usher patiënten wordt de oorzaak gevonden in één specifiek gen: USH2A. Binnen Hearing & Genes van de afdeling KNO in het Radboudumc in Nijmegen, waar in 2004 het USH2Agen in zijn huidige vorm werd ontdekt, worden genetische therapieën voor Usher syndroom type 2A ontwikkeld. Het primaire doel van dit onderzoek is om de achteruitgang van het zicht te stoppen.

Voor de ontwikkeling van een genetische therapie zijn twee zaken essentieel: een werkende behandelmethode en een geschikt model om de effectiviteit van deze behandeling in te testen. Muizen worden nog altijd het meest frequent gebruikt in laboratoria om (genetische) aandoeningen te bestuderen en om innovatieve behandelmethoden in te testen. In het geval van Usher syndroom zijn er door verschillende onderzoeksgroepen verspreid over de wereld muismodellen gemaakt. Deze muizen lijden aan gehoorverlies vergelijkbaar zoals wordt waargenomen in patiënten. Deze muizen ervaren echter, in tegenstelling tot Usher patiënten, gedurende hun leven nauwelijks problemen met hun zicht. Dit maakt deze muizen ongeschikt om de effectiviteit van nieuwe behandelmethoden ter voorkoming van het verlies van zicht in te testen. Een mogelijk alternatief zijn netvliescellen die middels stamcel technologie gemaakt kunnen worden uit huidcellen van een patiënt. Voordeel van deze cellen is dat ze in het laboratorium gekweekt worden en alle (genetische) eigenschappen bevatten van de te behandelen patiënt. Nadeel is dat in deze cellen geen (herstel van) visuele functie bepaald kan worden. Een veelgebruikt modelorganisme, waarin de visuele problemen van mensen met Usher syndroom wordt bestudeerd, is de zebravis. Zebravissen zijn tropische zoetwatervissen die in de jaren 70 van de vorige eeuw hun weg naar het laboratorium hebben gevonden. In tegenstelling tot de muis, laten zebravissen waarin de genen die betrokken zijn bij het ontstaan van Usher syndroom zijn uitgeschakeld, wel problemen met hun zicht zien.

Het USH2A gen wordt vertaald in het Usherin eiwit. Foutjes in dit gen leiden tot de productie van een incompleet of niet-functioneel usherin. Toevoeging van een gezonde kopie van het USH2Agen aan het netvlies zou in theorie het onderliggende probleem op kunnen lossen. Zeer recent is voor patiënten met een specifieke vorm van Leber’s congenitale amaurose, een erfelijke vorm van vroegkinderlijke blindheid, een dergelijke behandelmethode beschikbaar gekomen. Bij deze zogenaamde gen augmentatie therapie wordt een gezonde kopie van een defect gen middels een onschadelijk gemaakt verkoudheidsvirus (AAV) in het netvlies afgeleverd. Echter, deze virussen hebben een beperkte opname capaciteit. Het USH2A gen, één van de grootste genen in het menselijk lichaam, is veel te groot om te worden verpakt in een dergelijk virus. De ontwikkeling van innovatieve, alternatieve behandelmethoden is dus essentieel om USH2A-gerelateerde blindheid in de toekomst te kunnen bestrijden.

In 2012 is Erwin van Wijk in het Radboudumc gestart met de ontwikkeling van een genetische behandelmethode voor Usher syndroom type 2A, genaamd exon skipping. Deze methodiek was al eerder succesvol toegepast tijdens de ontwikkeling van een behandeling voor de ziekte van Duchenne, een ernstige spierziekte die spieren aantast en verzwakt, en is gebaseerd op het afplakken van het deel van het gen waar de oorzakelijke mutatie ligt. Het gevolg is dat het gen en het daarvan afgeschreven eiwit een klein stukje korter wordt, met hopelijk een voldoende restfunctie om het progressieve karakter van het ziektebeeld tot stilstand te brengen. Genen bestaan uit delen die de code bevatten voor de vertaling in eiwitten (exonen). Deze exonen worden van elkaar gescheiden door zogenaamde intronen die verwijderd worden voordat de vertaling in eiwit van start gaat. Het gevolg is dat intronen dus niet vertaald worden. De meeste mutaties bevinden zich in de exonen van genen. Het USH2A gen is opgebouwd uit 72 van deze exonen. We kennen tot dusver zo’n 600 verschillende mutaties in USH2Adie resulteren in Usher syndroom. Deze mutaties liggen random verspreid over de 72 exonen. Echter, de twee meest frequent voorkomende USH2Amutaties liggen beiden in hetzelfde exon, te weten exon 13. Door middel van een moleculair stukje tekst – een zogenaamd antisense oligonucleotide (AON) – dat naadloos past op het gemuteerde exon, plakken we dit exon af waardoor het voor de cel onzichtbaar gemaakt wordt en dus uiteindelijk niet meer wordt vertaald in eiwit.

Toepassing van deze methode in het zebravismodel, waarin we een mutatie in exon 13 van het zebravis ush2agen hebben aangebracht, liet zien dat het resulterende verkorte usherin eiwit voldoende restfunctie bezit om de lichtgevoelige cellen van het netvlies te laten functioneren. Een enorme doorbraak op de weg naar een behandeling voor Usher syndroom type 2A. Deze resultaten hebben we in samenwerking met ProQR Therapeutics verder uitgewerkt en geoptimaliseerd. Zeer recent heeft de medisch ethische commissie op basis van al deze resultaten de goedkeuring verleend om deze methode onder de naam STELLAR in patiënten te gaan testen in een klinische fase 1/2 studie. Binnen het Radboudumc wordt inmiddels hard gewerkt om de opgedane kennis uit te breiden naar andere delen van het USH2Agen en andere typen van Usher syndroom. Dit alles met als ultieme doel om patiënten met Usher syndroom “uitzicht op behoud van zicht” te kunnen geven!

Dr. Erwin van Wijk, afdeling KNO, Radboudumc, Nijmegen

Dit was het derde en tevens het laatste  artikel van een serie uit: ‘UP to Date’ Thema uitgelicht. Magazine van Utrechtse Pharmaceutische Studenten vereniging. Jaargang 31-editie2
Lees ook:

• • • Puzzelen met stukjes beeld en geluid. Met Ivonne Bressers en Dr. Ronald Pennings.
    • ProQR therapeutics