Is een behandeling voor USH 1B in zicht?

Oogarts dr. Ingeborg van den Born vertelt

Een natuurlijk beloopstudie voor mensen met de diagnose Ushersyndroom type 1B is al enige tijd geleden gestart. Deze studie is ter voorbereiding op de klinische behandeltrial (het hele project heet UshTher). Hoe gaat het nu met deze beloopstudie en is er aan de hand van deze studie al iets te zeggen over het beloop van de ziekte bij mensen met mutaties in het MYO7A-gen? Wanneer start de klinische trial UshTher en voor wie gaat deze gentherapie van betekenis zijn? Oogarts en specialist in Retina Pigmentosa Ingeborg van den Born, werkzaam in het Oogziekenhuis in Rotterdam, vertelt hierover en geeft antwoorden op onze vragen.

Hoe kom je te weten welke aandoening je precies hebt en in welke Usher-gen de veranderingen (mutaties) zitten?
Met een uitgebreid onderzoek van de ogen en oren moet worden vastgesteld of er sprake is van (ernstig) gehoorverlies en Retinitis Pigmentosa (netvlies degeneratie RP). Om de juiste diagnose te stellen is een DNA-test nodig. Er zijn namelijk nog meer syndromen bekend (weliswaar zeer zeldzaam) waarbij deze twee zintuigen ook zijn aangedaan.
Voor een DNA-test wordt een klein buisje bloed afgenomen en vervolgens gaat men in een speciaal lab zoeken naar veranderingen die een verklaring kunnen geven voor het gehoor- en zichtverlies. Soms is er ook een buisje bloed nodig van 1 van de ouders om te zien of de veranderingen van een ouder afkomstig zijn of van beide ouders geërfd zijn.

Waarom is het zo belangrijk om een DNA-onderzoek te laten uitvoeren?
Het Ushersyndroom is zeldzaam, waardoor de kans op een kind met Usher heel klein is. Voor elke vorm van aangeboren gehoorverlies wordt geadviseerd om genetisch onderzoek naar de oorzaak daarvan te verrichten.

Door middel van dit onderzoek kan het Ushersyndroom vastgesteld worden, ook als er nog geen klachten van het zicht zijn. Er zijn hoopvolle therapieën in ontwikkeling, maar om daarvoor in aanmerking te kunnen komen, moet je wel weten wat er genetisch aan de hand is. Het is dus heel belangrijk om dat te laten onderzoeken. De eerste stappen in de richting van de ontwikkeling van gentherapie voor USH 1B zijn inmiddels gezet.

DE ONTWIKKELING VAN GENTHERAPIE
Het ontwikkelen van gentherapie is ingewikkeld en kost veel tijd en geld. Zo is er vele jaren gewerkt aan het gentherapie product Luxturna®, wat nu in Amerika en in Europa gebruikt mag worden voor patiënten met een vroege vorm van Retinitis Pigmentosa (RP) (amaurosis congenita van Leber) die veroorzaakt wordt door mutaties in het RPE65 gen. Hierbij wordt het gezonde gen met een operatie onder het netvlies gebracht. We hopen dat dit medicijn over enkele maanden ook beschikbaar is voor Nederlandse patiënten. Ook voor andere RP-genen lopen er op dit moment gentherapie studies, maar nog niet voor genen die een vorm van het syndroom van Usher veroorzaken.

Wat is een gentherapie en heeft u daar al ervaring mee?
Het doel van gentherapie is om een erfelijke ziekte te genezen of de klachten te verminderen. Hierbij zijn er verschillende mogelijkheden. Zo kan een gezond gen van buitenaf aan het eigen DNA toegevoegd worden. Om het gezonde gen in de cel te krijgen wordt een afgezwakt virus gebruikt, die we een vector noemen.
Het AAV-virus is wel geschikt om DNA in de cel te brengen, maar kan alleen kleine stukken DNA omvatten. Professor Alberto Aurricchio van het TIGEM Instituut in Napels heeft vele jaren gewerkt aan een techniek waarbij het MYO7A in 2 stukken in de cel gebracht wordt en daar weer aan elkaar gezet wordt (dubbele AAV vector). Als dat blijkt te werken zal dat ook veelbelovend kunnen zijn voor een aantal andere genen.

Op dit moment wordt deze techniek verder uitgewerkt en als alle resultaten goed zijn hopen we dat het dit ook in een fase 1-2 studie bij mensen getest kan worden. Het is nu nog te vroeg om te zeggen of dat al in 2021 zal zijn.

In Amerika is Shannon Boy in Florida met behulp van een grote subsidie van Fighting Blindness ook een studie gestart naar de ontwikkeling van een gentherapie voor USH 1B met behulp van een dubbele AAV-vector.
Deze studie moet nog getest worden op een groot diermodel voordat de therapie in een trial op proefpersonen kan worden getest op effectiviteit en veiligheid.

Waarin verschillen deze twee studies?
Ik ken de details van de studie van dr. Sannon Boye niet, maar de techniek lijkt hetzelfde als die van professor Auricchio. Het is fijn als er meerdere laboratoria zich focussen op hetzelfde ziektebeeld en op dezelfde techniek, want dat zal uiteindelijk de kwaliteit ten goede komen en het proces ook kunnen versnellen. Op dit moment is nog niet te voorspellen of beide studies uiteindelijk zullen leiden tot een medicijn dat goed werkt.

NATUURLIJK BELOOPSTUDIE
In 2019 is met behulp van een Europese subsidie van Horizon een natuurlijk beloopstudie bij mensen met USH 1B gestart in Napels, Madrid en in het Oogziekenhuis in Rotterdam. Deze studie is ter voorbereiding op de gentherapie trial. In deze studie wordt het beloop en mogelijk de achteruitgang van het zicht gedurende twee jaar in kaart gebracht door 3 maal een uitgebreid oogheelkundig onderzoek. De informatie uit deze studie is uiteindelijk erg belangrijk om over enige tijd het effect van gentherapie te kunnen vergelijken met ‘niets doen’. Veel patiënten gaan elk jaar op controle bij hun oogarts en krijgen dan vaak een aantal oogonderzoeken zoals bijvoorbeeld een gezichtsveldonderzoek.

Waarin verschilt de natuurlijke beloopstudie met een jaarlijkse controle?
Bij een studievisite worden vaak meer onderzoeken gedaan dan jaarlijks bij je eigen oogarts. Zo worden er in deze studie twee soorten gezichtsveldonderzoek gedaan i.p.v. één en worden er elk jaar o.a. foto’s van het netvlies gemaakt en een scan. Verder ligt helemaal vast hoe de onderzoeken uitgevoerd moeten worden, zodat de gegevens vanuit Napels, Madrid en Rotterdam goed onderling te vergelijken zijn.

Heeft u voldoende patiënten kunnen includeren voor deze studie?
Om goede gegevens over het natuurlijk beloop van deze vorm van RP te kunnen verzamelen is afgesproken om 50 patiënten mee te laten doen verdeeld over de 3 landen. Usher 1B is een hele zeldzame aandoening en we zijn dan ook blij dat er op dit moment 8 Nederlandse patiënten mee doen. Enkele van hen zullen eerdaags voor de derde en laatste visite komen.

Het is nog mogelijk om aan deze studie mee te doen. Het kost natuurlijk extra tijd en inspanning om een hele dag naar het Oogziekenhuis in Rotterdam te komen, maar onkosten etc. worden vergoed. Het gaat in totaal om drie studievisites met steeds 1 jaar ertussen.

Patiënten die willen deelnemen aan deze natuurlijk beloopstudie kunnen contact opnemen met mij (dr. Ingeborg van den Born) of mevrouw Marja Scheeres (tel.: 010-4023437, email: roi@oogziekenhuis.nl).

DE ROUTE NAAR EEN BEHANDELING
Stichting Ushersyndroom wil wetenschappelijk onderzoek stimuleren naar de ontrafeling en de oplossing van het Ushersyndroom. Onze missie is dat in 2025 Ushersyndroom behandelbaar is. Dat willen we voor alle patiënten, dus ook voor patiënten met de diagnose USH 1B. In het lab van het Radboudumc wordt voornamelijk onderzoek gedaan naar USH 1F, 2A en 2C en binnenkort ook waarschijnlijk ook 1D. In Nederland wordt er op dit moment geen onderzoek gedaan naar een behandeling voor USH 1B.

Kunnen patiënten die meedoen aan de natuurlijk beloopstudie straks ook meedoen aan de klinische trial UshTher als deze van start gaat?
Voor de mensen die meedoen aan de natuurlijk beloopstudie geldt dat hun oogheelkundige gegevens uitgebreid bekend zijn en we er vanuit gaan dat een aantal van hen in aanmerking kan komen voor de behandelstudie. Voor behandelstudies gelden vaak strenge criteria om mee te kunnen doen.

Kunnen Nederlandse patiënten die niet mee hebben gedaan aan de natuurlijk beloopstudie voor USH 1B wel in aanmerking komen voor deelname aan de klinische trial UshTher?
Dat is waarschijnlijk wel mogelijk, mits mensen aan de inclusiecriteria kunnen voldoen.

Is de gentherapie UshTher veelbelovend voor alle patiënten met USH 1B?
Het doel van gentherapie is dat het nieuwe, gezonde gen de zieke netvliescellen gaat helpen om beter te functioneren en ook om zodoende het ziekteproces af te remmen. Dat betekent dat er nog een minimale hoeveelheid functionerende netvliescellen moet zijn, anders kan deze therapie helaas niet werken. Dat betekent dat voor patiënten die blind zijn en geen/nauwelijks nog functionerende cellen hebben, deze vorm van therapie helaas niet zal helpen.

Welke hoopvolle ontwikkelingen zijn er voor die patiënten met USH 1B die ouder zijn en al veel lichtgevoelige fotoreceptoren verloren hebben?
Zoals boven ook gezegd zal gentherapie helaas niet iedereen kunnen helpen en dat betekent dat onderzoek naar andere behandelingsvormen zoals stamcellen en bijvoorbeeld een lichtgevoelige chip net zo belangrijk is.

Wat is volgens u de snelste en meest effectieve route naar een behandeling voor Nederlandse patiënten met USH 1B?
Ik denk dat een belangrijke stap nu al gezet is, namelijk de samenwerking vanuit Nederland met het instituut van prof. Auricchio. Het is ook belangrijk dat de Stichting Ushersyndroom zelf ook actief contact onderhoudt met hem en het TIGEM instituut. Uiteindelijk draait het om samenwerking tussen patiënten(verenigingen), wetenschappers en dokters.

Verder hebben we te maken met zeldzame aandoeningen en dat betekent dat registratie van patiënten ook essentieel is. Daarnaast is, zoals ook al door jullie zelf gesteld, DNA onderzoek belangrijk om de verschillende mutaties en genen van Nederlandse patiënten goed in kaart te brengen. Door mee te werken aan het Ushther project hopen we een bijdrage te kunnen leveren aan de ontwikkeling van een behandelingsvorm voor Usher 1B.

Op het Kennisportaal Ushersyndroom kun je meer achtergrondinformatie lezen over onder andere:

Oogarts dr. Ingeborg van den Born vertelt

Misschien ook iets voor u