Frequentie 52%
208.000 patiënten
Gen naam: USH2A (ook bekend als: A930011D15Rik, A930037M10Rik, LOC269160, LOC381317, MUSH2A, Ush2a, Ushrn)
Gen grootte: 15.695 (bp)
Eiwit naam: Usherine
Eiwit grootte: 5193 (aa)
Er zijn voor dit gen 5 verschillende transcripten bekend
TRIALS
Er lopen op dit moment een aantal trials die relevant kunnen zijn voor patiënten met mutaties in het USH 2A-gen:
- RNA-therapie STELLAR van ProQR voor exon 13 en 40
- Medicijn Ataluren
- Stamcel therapie jCyte
- Stamcel therapie Cedars-Snai
- Natuurlijk beloopstudie RUSH2A
- Natuurlijk beloopstudie CRUSH
- Medicijnen SLO-RP en Nac-Attack
BELOOP STUDIES
Het gedetailleerd in kaart brengen van het natuurlijk beloop van de visuele en gehoorfunctie in de verschillende typen Ushersyndroom is essentieel om de effectiviteit van toekomstige therapie te kunnen vaststellen. Alleen als studies hebben aangetoond dat bepaalde vormen van therapie effectief en veilig zijn, komen deze na een lang traject van marktimplementatie grootschalig beschikbaar voor patiënten.
Er zijn twee natuurlijk beloop-studies gestart: de RUSH2A en de CRUSH studie.
MEDICIJNEN SLO-RP
In Australië is een klinische trial fase 1/2 gestart met behulp van financiering van Foundation Fighting Blindness
Nacuity Pharmaceuticals lanceert deze trial met de naam SLO-RP. De veiligheid en werkzaamheid van het medicijn NPI-001, een experimenteel anti-oxidant, zal de komende 2 jaar worden getest. Het ontwerp van het medicijn schijnt veelbelovend te zijn voor het vertragen van de achteruitgang van het gezichtsvermogen bij mensen met RP en Ushersyndroom, ongeacht welk gen defect of mutaties men heeft.
MEDICIJN ATALUREN
In de laboratoria van Kerstin Nagel-Wolfrum (Johannes Gutenberg Universität, Mainz, Duitsland) en Mariya Moosajee (UCL, Londen, Engeland) is aangetoond dat er in gekweekte cellen van een patiënt met “nonsense” mutaties in USH 2A na toediening van het geneesmiddel Ataluren weer ongeveer 20 tot 25% van de normale hoeveelheid USH 2A-eiwit wordt aangemaakt.
De voorbereiding voor een klinische trial is gestart.
VERMINDERING ER-STRESS
Langdurige ER-stress heeft tot gevolg dat de foto- en mechano-sensorische cellen langzaam afsterven. Tevens is aangetoond dat bij veel/fel licht dit proces wordt versneld.
In een vervolgonderzoek wil de vakgroep van Monte Westerfield medicijnen die gericht zijn op de verlaging van ER stress gaan testen in zebravismodel, met als doel om de achteruitgang van het gehoor en het zicht te vertragen.
RNA THERAPIE @STELLAR
Op 11 maart 2019 heeft ProQR Therapeutics uit Leiden de eerste patiënt met mutaties in exon 13 van het USH 2A-gen in de fase1/2 van de trial genaamd STELLAR behandeld met QR-421a. Deze STELLAR-trial is gebaseerd op het hierboven beschreven onderzoek van dr. Erwin van Wijk.
ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES EXON 13
Dr. Erwin van Wijk van het Radboudumc in Nijmegen onderzoekt de therapeutische werking van antisense oligonucleotiden (AONs) voor toekomstige behandeling van Ushersyndroom. AONs kunnen beschouwd worden als een “genetische pleister” die de regio van de mutatie afplakt. Op die manier wordt de oorzaak van het ontstaan van Ushersyndroom verwijderd en hopelijk de achteruitgang van het zicht (en mogelijk het gehoor) bij deze groep patiënten gestopt.
ONTWIKKELING VAN EXON-EXCISIETHERAPIE
In dit onderzoek is het streven om met behulp van de CRISPR/Cas9-gen editing techniek, specifieke exonen waarin bij patiënten erfelijke mutaties voorkomen permanent uit het DNA van de fotoreceptoren in het netvlies en/of de haarcellen van het binnenoor te verwijderen.
GENTHERAPIE MINIGENEN
Dr. Erwin van Wijk onderzoekt in het Radboudumc te Nijmegen of de functionaliteit van verschillende artificiële, verkorte USH 2A-eiwitten (gecodeerd door zogenaamde “minigenen”) voldoende is om de achteruitgang van het zicht te remmen of zelfs te stoppen. Dit wordt getest in een USH2A-zebravismodel dat ontwikkeld is voor deze toepassing.
GENTHERAPIE TESTEN OP MINI-NETVLIEZEN
Stichting Ushersyndroom heeft een groot deel van het nieuwe onderzoek “Genetic drugs preventing blindness due to loss of USH2A function” gefinancierd. Dit onderzoek is eind 2021 van start gegaan. Het onderzoeksteam onder leiding van Jan Wijnholds, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), gaat 2 behandelmethodieken testen op ‘mini-netvliezen’ gemaakt van menselijke stamcellen. De onderzoekers willen bestuderen of de lichtgevoelige cellen in de mini-netvliezen tot expressie komen na toediening van gentherapie. Kan het USH2a-gen in het netvlies vervangen worden of is het ook mogelijk om het defecte gen ter plekke te repareren?
Inzet van niet-virale plasmide vectoren
Prof. Mariya Moosajee uit Londen (UK) zal met behulp van de ‘Moon Rocket Grant’ onderzoek gaan doen naar de “Inzet van non-virale plasmide vectoren voor Ushersyndroom”. Zij heeft hiervoor een DNA-plasmide ontwikkeld die het USH2A-DNA van volledige lengte kan omvatten.
STAMCELTHERAPIE
jCyte, is een bedrijf dat retinale voorlopercellen (RPC’s) heeft ontwikkeld, een type stamcel die alleen retinale cellen kunnen worden. Klinische studies hebben aangetoond dat deze cellen zieke netvlies-cellen kunnen bereiken en zelfs kunnen vervangen. De resultaten van een fase 1/2a-trial hebben aangetoond dat de behandeling veilig is en geen immuunreactie veroorzaakt.
Het bedrijf Cedars-Sinai, gevestigd in Los Angeles, heeft ook van de FDA toestemming gekregen om een fase 1/ 2a klinische trial te starten voor patiënten met RP.
STAAF-KEGEL THERAPIE
Rod-cone therapie, oftewel staaf-kegel therapie, is onafhankelijk van het gen en gericht op de behandeling van de staafjes in het oog, zodat de kegeltjes intact blijven. Bij het Ushersyndroom sterven de staafjes van het netvlies het eerst af (licht-donker zien).
INNOVATIES
Er zijn ook onderzoeken en studies in de wereld die niet specifiek een oplossing bieden voor mensen met Ushersyndroom, maar die wel voor hen van betekenis kunnen zijn in de toekomst. Oplossingen, therapieën en medische hulpmiddelen voor andere aandoeningen kunnen in een later stadium ook uitgerold worden voor mensen met Ushersyndroom.
REPARATIE VAN c.2299delG MUTATIE
Carla Fuster Garcia uit Valencia probeert met behulp van de CRISPR/Cas9-techniek foutjes/mutaties in het USH2A-gen te repareren. Zij focust zich hierbij op de meest voorkomende mutatie in het USH2A-gen, te weten c.2299delG.
ONTRAFELING ZIEKTEMECHAMISME
Het lab van Anai Gonzalez Cordero van University College in Londen kweekt netvlies-organoïden uit cellen die afkomstig zijn van een USH2A-patiënt. Netvlies-organoïden, ook wel “ogen in een kweekschaaltje” genoemd, worden gemaakt van stamcellen. Zij worden gebruikt om het Ushersyndroom beter te leren begrijpen en om het effect van verschillende medicijnen in te testen. Hiervoor worden huidcellen van een patiënt opnieuw geprogrammeerd tot stamcellen en vervolgens verder ontwikkeld tot specifieke lichaamsweefsels, in dit geval een retina (netvlies).
Meer weten over de kweek van een retina vanuit huidcellen? Bekijk dan de animatie ‘Seeing with your skin’
PSYCHOSOCIAAL ONDERZOEK
De psychosociale gevolgen van het Ushersyndroom zijn groot. De progressie van twee zintuigen doet een groot beroep op het aanpassingsvermogen van mensen.
Professor Claes Möller uit Zweden heeft veel onderzoek gedaan naar de levensstrategieën van mensen met Ushersyndroom, de psychosociale gevolgen en hun welbevinden.
SLAAPONDERZOEK
Zijn patiënten met Ushersyndroom zo vermoeid door de enorme inspanningen van hun slecht gehoor en zicht, of is er iets anders aan de hand? Deze vraag met betrekking tot slaap-gerelateerde klachten houdt de onderzoekers in het Radboudumc bezig. Er zijn aanwijzingen dat er misschien wel meer aan de hand zou kunnen zijn, een genetische oorzaak.
In de zomer van 2021 is het onderzoek naar ‘De (h)erkenning van slaapproblematiek bij patiënten met USH2a-gen’ gestart.
DE UITDAGINGEN
Er zijn veel uitdagingen in het onderzoek naar Ushersyndroom. Onderzoekers richten zich specifiek op een methodiek, een strategie en/of op een bepaald Usher-eiwit.
HET ZIJN DE EIWITTEN
Het zijn de eiwitten die alle processen in ons lichaam regelen. Dat eiwit wordt gebouwd aan de hand van codes die in het dna vastliggen. Een schrijffout in het dna kan ertoe leiden dat een eiwit verkeerd of niet wordt aangemaakt. Een reparatie van deze dna-fout zorgt ervoor dat de aanmaak van het eiwit verandert waardoor de ziekte verdwijnt of de symptomen minder worden. Dit is de gedachte achter de genetische therapieën die nu wereldwijd worden ontwikkeld.
