RNA-THERAPIE
RNA-therapie, ook wel AON-therapie genoemd, heeft tot doel het genetische defect op RNA-niveau te herstellen, zodat een kleiner, maar deels functioneel Usher-eiwit gemaakt kan worden.
Een antisense-oligonucleotide moet op maat ontworpen worden, specifiek voor een mutatie.. Antisense-oligonucleotiden, afgekort ASO of AON, kunnen beschouwd worden als een “genetische pleister” die de regio van de mutatie afplakt en onzichtbaar maakt. Op die manier wordt de oorzaak van het ontstaan van Ushersyndroom verwijderd, en de achteruitgang van het zicht bij deze groep patiënten gestopt of mogelijk verbeterd.
EEN MEDICIJN IN EEN INJECTIE
Het effect van RNA-therapie is omkeerbaar en tijdelijk, slechts enkele dagen tot maanden. Mochten er onverhoopt bijwerkingen zijn, dan kan de therapie worden stopgezet.
RNA-therapie: een behandeling met het medicijn antisense-oligonucleotide, verdwijnt na verloop van tijd weer uit je lichaam. Een nieuwe behandeling, een ‘pleister’, is dan weer nodig.
EEN PLEISTER VOOR IEDEREEN?
Afhankelijk van het ontwerp kan een antisense-oligonucleotide (= ‘genetische pleister’) verschillende werkingen hebben. De ‘genetische pleister’ kan een regio van een gen met een genetisch defect (bijvoorbeeld een stopcodon) overslaan (exon-skipping) of een defect in de splicing corrigeren (splice correction).
RNA therapie is niet voor elk gen-defect mogelijk.
Na het toedienen van het medicijn, ‘afplakken’ van het gen-defect, moet er nog wel een functioneel eiwit overblijven. In het Radboudumc wordt met behulp van computerberekeningen en het ontwikkelen van 3D eiwitmodellen, onderzocht hoe men beter kan voorspellen bij welk specifieke mutaties in het gen, RNA therapie mogelijk is en of er een functioneel eiwit overblijft.
Op de website van Bio Wetenschap Maatschappij is een informatief artikel geschreven door Rob Collin: Sleutelen aan RNA – nieuwe mogelijkheden, nieuwe vragen?
DE ‘GENETISCHE PLEISTER’ VOOR USH 1C
Jennifer Lentz uit New Orleans (LSU School of Medicine, Verenigde Staten) werkt aan een behandeling voor USH 1C patiënten die een specifieke mutatie hebben in het USH1C-gen, de c.216G>A mutatie. Deze mutatie heeft een effect op de pre-mRNA splitsing. Door deze mutatie wordt een deel van het USH1C gen niet opgenomen in het mRNA. Als dit stuk van het USH1C gen ontbreekt in het mRNA, stopt de aanmaak van het Harmonine eiwit voortijdig.
DE ’GENETISCHE PLEISTER’ VOOR USH 2A
Zebravissen zijn een geweldig model gebleken voor het bestuderen van visus problemen ten gevolge van mutaties in Usher genen. Met behulp van het CRISPR/Cas9 systeem is derhalve een mutatie (= kleine deletie) aangebracht in exon13 van het zebravis USH2a gen. Het gevolg was dat er geen USH2a eiwit meer gemaakt wordt in deze zebravissen en dat deze vissen verminderd zien.
TRIAL VOOR EXON 13
Op 11 maart 2019 heeft ProQR Therapeutics uit Leiden de eerste patiënt met mutaties in exon 13 van het USH2A-gen in de fase 1/2 STELLAR-trial behandeld met QR-421a. Deze STELLAR-trial is gebaseerd op het exon skipping onderzoek van Erwin van Wijk.
In april 2020 zijn de eerste resultaten bekend gemaakt van STELLAR.
EXON-SKIPPING METHODIEK VOOR USH1F
Met behulp van de ‘Moon Rocket Grant’ van Stichting Ushersyndroom is in 2022 het onderzoek van Monte Westerfield uit Oregon (USA) en Erwin van Wijk (Radboudumc) van start gegaan. In deze internationale samenwerking onderzoeken zij de methodiek van “Exon-skipping als toekomstige behandeling voor USH1F-patiënten”.
ASTHERNA
Astherna is een bedrijf dat RNA-therapie ontwikkelt voor erfelijke netvliesaandoeningen. Met deze therapie richten zij op het stoppen van de progressie van deze aandoeningen, om zo te voorkomen dat patiënten blind worden.
Astherna is gevestigd in Nijmegen en heeft een nauwe band met het RadboudUMC. Astherna is opgericht door Rob Collin, onderzoeker van genetische netvliesaandoeningen, samen met oogarts Carel Hoyng.
DUTCH CENTER FOR RNA THERAPEUTICS
Wetenschappers en artsen van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Radboudumc zijn gezamenlijk het Dutch Center for RNA Therapeutics (DCRT) gestart. Dit nieuwe virtuele centrum is opgericht met als doel RNA-therapie op maat te ontwikkelen. Een therapie bedoeld voor patiënten met zeldzame genetische aandoeningen waaronder Ushersyndroom.
