Minigenen USH2A: stand van zaken

Door Erwin van Wijk, hoofdonderzoeker Radboudumc

Foutjes in de code van het USH2A gen verklaren het ontstaan van Usher syndroom in ongeveer 50% van alle patiënten. Naast Usher syndroom kunnen deze foutjes ook leiden tot niet-syndromale retinitis pigmentosa; verlies van zicht maar zonder gehoorproblematiek.
Het USH2A gen bevat de code voor het eiwit usherin. Na vertaling komen de foutjes in de genetische code van USH2A dus ook in het usherin eiwit terecht, met als gevolg dat dit eiwit zijn functie verliest en mensen hun zicht (en gehoor) verliezen.
Patiënten een nieuwe kopie van het USH2A gen geven waarin deze foutjes niet zitten zou een voor de hand liggende oplossing kunnen zijn. Dit is het principe van gentherapie.

Maar, dit is voor USH2A niet zo eenvoudig als dat het klinkt.

Nieuwe kopieën van genen worden afgeleverd met onschadelijk gemaakte virussen, waarin de genen worden verpakt. Deze virussen kunnen gezien worden als kleine vrachtwagentjes. De laadbakken van de virussen zijn echter klein. Zo klein zelfs, dat het USH2A gen er simpelweg niet in past. Het ontwikkelen van een klassieke gentherapie voor USH2A is technische gezien dan ook ontzettend lastig.

Als alternatief hebben we de “genetische pleister” methodiek ontwikkeld, ook wel exon-skipping genoemd. De eerste genetische pleister wordt inmiddels in patiënten getest in klinische trials, met veelbelovende uitkomsten.

Mooi nieuws dus, maar wel slechts voor een beperkte doelgroep. De genetische pleister QR-421a werkt slechts voor mensen met foutjes in een specifiek deel van het USH2A gen: exon 13. Deze methode kan uiteraard uitgebreid worden naar andere delen van het USH2A gen en zelfs naar andere Usher genen, maar blijft dus altijd toepasbaar op een beperkt aantal patiënten.

Kan dat niet anders?

Een aantal jaren geleden zijn we gestart met een nieuw idee: kunnen we het USH2A gen niet kunstmatig verkleinen, waardoor het wel past in de laadbak van een virus en dus afgeleverd kan worden op de plek waar het nodig is, en toepasbaar zijn voor alle mensen met USH2A-gerelateerde retinitis pigmentosa?

Het grote voordeel is dat deze methode, indien werkzaam, van waarde kan zijn voor alle patiënten met USH2A-gerelateerde netvliesproblemen.
Het project “Minigenen USH2A” was geboren, mede mogelijk gemaakt door een bijdrage van Stichting Ushersyndroom.

Een viertal verkorte USH2A genen werden gemaakt en ingebracht in het netvlies van het USH2A zebravismodel. De verkorte usherin eiwitten die van deze minigenen gemaakt werden in het zebravisoog, kwamen op de juiste plek terecht in lichtgevoelige cellen van het netvlies, de staafjes en kegeltjes. Functionele testen door middel van het meten van electroretinogrammen (= ERG) wijzen erop dat deze mini-usherin eiwitten inderdaad (gedeeltelijk) functioneel zijn. Deze resultaten hebben we gepatenteerd.
Hoe goed ze werken moet nog verder onderzocht worden, maar het is een hoopgevend startpunt om deze methode verder door te ontwikkelen.

Inmiddels wordt ook in gekweekte cellen gekeken waar deze mini-eiwitten naar toe gaan en of ze niet ophopen op een plek waar we dit niet zouden willen. Vissen zijn uiteraard geen mensen. Het is dan ook belangrijk om deze resultaten te vertalen naar modellen die dichter bij de mens staan.

Momenteel proberen we een samenwerking op te zetten met een bedrijf dat ons kan helpen om deze belangrijke volgende stappen te zetten.