Tag Archief van: onderzoek

Genetische therapie voor Usher syndroom: toekomstmuziek of …?

Usher syndroom is een zeldzame erfelijke aandoening die gekenmerkt wordt door aangeboren slechthorendheid in combinatie met een progressief verlies van het zicht. In een wereld die beheerst wordt door social media, audio-visuele prikkels en snelle communicatie, leidt dit tot ernstige beperkingen in het dagelijks leven. In Nederland hebben naar schatting zo’n 800 mensen (mannen en vrouwen) het syndroom van Usher. Ter compensatie voor het verlies van het gehoor worden deze mensen voorzien van een hoortoestel of cochleair implantaat, een electrode in het slakkenhuis die geluidsgolven omzet naar een elektrisch signaal dat wordt geregistreerd door de gehoorzenuw en vervolgens wordt doorgestuurd naar de hersenen. De achteruitgang van het zicht is tot op de dag van vandaag echter (nog) niet te stoppen. 

De oorzaak van het ontstaan van Usher syndroom ligt opgesloten in ons DNA. Wereldwijd onderzoek heeft uitgewezen dat foutjes, zogenaamde mutaties, in tot dusver 10 verschillende genen allemaal kunnen leiden tot Usher syndroom. Deze foutjes kunnen vervolgens weer worden doorgeven aan de volgende generatie. In ongeveer 50% van alle Usher patiënten wordt de oorzaak gevonden in één specifiek gen: USH2A. Binnen Hearing & Genes van de afdeling KNO in het Radboudumc in Nijmegen, waar in 2004 het USH2Agen in zijn huidige vorm werd ontdekt, worden genetische therapieën voor Usher syndroom type 2A ontwikkeld. Het primaire doel van dit onderzoek is om de achteruitgang van het zicht te stoppen.

Voor de ontwikkeling van een genetische therapie zijn twee zaken essentieel: een werkende behandelmethode en een geschikt model om de effectiviteit van deze behandeling in te testen. Muizen worden nog altijd het meest frequent gebruikt in laboratoria om (genetische) aandoeningen te bestuderen en om innovatieve behandelmethoden in te testen. In het geval van Usher syndroom zijn er door verschillende onderzoeksgroepen verspreid over de wereld muismodellen gemaakt. Deze muizen lijden aan gehoorverlies vergelijkbaar zoals wordt waargenomen in patiënten. Deze muizen ervaren echter, in tegenstelling tot Usher patiënten, gedurende hun leven nauwelijks problemen met hun zicht. Dit maakt deze muizen ongeschikt om de effectiviteit van nieuwe behandelmethoden ter voorkoming van het verlies van zicht in te testen. Een mogelijk alternatief zijn netvliescellen die middels stamcel technologie gemaakt kunnen worden uit huidcellen van een patiënt. Voordeel van deze cellen is dat ze in het laboratorium gekweekt worden en alle (genetische) eigenschappen bevatten van de te behandelen patiënt. Nadeel is dat in deze cellen geen (herstel van) visuele functie bepaald kan worden. Een veelgebruikt modelorganisme, waarin de visuele problemen van mensen met Usher syndroom wordt bestudeerd, is de zebravis. Zebravissen zijn tropische zoetwatervissen die in de jaren 70 van de vorige eeuw hun weg naar het laboratorium hebben gevonden. In tegenstelling tot de muis, laten zebravissen waarin de genen die betrokken zijn bij het ontstaan van Usher syndroom zijn uitgeschakeld, wel problemen met hun zicht zien.

Het USH2A gen wordt vertaald in het Usherin eiwit. Foutjes in dit gen leiden tot de productie van een incompleet of niet-functioneel usherin. Toevoeging van een gezonde kopie van het USH2Agen aan het netvlies zou in theorie het onderliggende probleem op kunnen lossen. Zeer recent is voor patiënten met een specifieke vorm van Leber’s congenitale amaurose, een erfelijke vorm van vroegkinderlijke blindheid, een dergelijke behandelmethode beschikbaar gekomen. Bij deze zogenaamde gen augmentatie therapie wordt een gezonde kopie van een defect gen middels een onschadelijk gemaakt verkoudheidsvirus (AAV) in het netvlies afgeleverd. Echter, deze virussen hebben een beperkte opname capaciteit. Het USH2A gen, één van de grootste genen in het menselijk lichaam, is veel te groot om te worden verpakt in een dergelijk virus. De ontwikkeling van innovatieve, alternatieve behandelmethoden is dus essentieel om USH2A-gerelateerde blindheid in de toekomst te kunnen bestrijden.

In 2012 is Erwin van Wijk in het Radboudumc gestart met de ontwikkeling van een genetische behandelmethode voor Usher syndroom type 2A, genaamd exon skipping. Deze methodiek was al eerder succesvol toegepast tijdens de ontwikkeling van een behandeling voor de ziekte van Duchenne, een ernstige spierziekte die spieren aantast en verzwakt, en is gebaseerd op het afplakken van het deel van het gen waar de oorzakelijke mutatie ligt. Het gevolg is dat het gen en het daarvan afgeschreven eiwit een klein stukje korter wordt, met hopelijk een voldoende restfunctie om het progressieve karakter van het ziektebeeld tot stilstand te brengen. Genen bestaan uit delen die de code bevatten voor de vertaling in eiwitten (exonen). Deze exonen worden van elkaar gescheiden door zogenaamde intronen die verwijderd worden voordat de vertaling in eiwit van start gaat. Het gevolg is dat intronen dus niet vertaald worden. De meeste mutaties bevinden zich in de exonen van genen. Het USH2A gen is opgebouwd uit 72 van deze exonen. We kennen tot dusver zo’n 600 verschillende mutaties in USH2Adie resulteren in Usher syndroom. Deze mutaties liggen random verspreid over de 72 exonen. Echter, de twee meest frequent voorkomende USH2Amutaties liggen beiden in hetzelfde exon, te weten exon 13. Door middel van een moleculair stukje tekst – een zogenaamd antisense oligonucleotide (AON) – dat naadloos past op het gemuteerde exon, plakken we dit exon af waardoor het voor de cel onzichtbaar gemaakt wordt en dus uiteindelijk niet meer wordt vertaald in eiwit.

Toepassing van deze methode in het zebravismodel, waarin we een mutatie in exon 13 van het zebravis ush2agen hebben aangebracht, liet zien dat het resulterende verkorte usherin eiwit voldoende restfunctie bezit om de lichtgevoelige cellen van het netvlies te laten functioneren. Een enorme doorbraak op de weg naar een behandeling voor Usher syndroom type 2A. Deze resultaten hebben we in samenwerking met ProQR Therapeutics verder uitgewerkt en geoptimaliseerd. Zeer recent heeft de medisch ethische commissie op basis van al deze resultaten de goedkeuring verleend om deze methode onder de naam STELLAR in patiënten te gaan testen in een klinische fase 1/2 studie. Binnen het Radboudumc wordt inmiddels hard gewerkt om de opgedane kennis uit te breiden naar andere delen van het USH2Agen en andere typen van Usher syndroom. Dit alles met als ultieme doel om patiënten met Usher syndroom “uitzicht op behoud van zicht” te kunnen geven!

Dr. Erwin van Wijk, afdeling KNO, Radboudumc, Nijmegen

Dit was het derde en tevens het laatste  artikel van een serie uit: ‘UP to Date’ Thema uitgelicht. Magazine van Utrechtse Pharmaceutische Studenten vereniging. Jaargang 31-editie2
Lees ook:

Ivonne Bressers zit op een bank in een park, draagt een hoed enlacht in de camera

Puzzelen met stukjes beeld en geluid

Langzaam doof én blind worden door Ushersyndroom
Ivonne Bressers zit op een bank in een park, draagt een hoed enlacht in de camera

© www.lagro-fotografie.nl

Negentien jaar was ik toen ik de diagnose Ushersyndroom kreeg. Ik was al slechthorend en droeg twee hoortoestellen maar kreeg nu te horen dat ik ook blind zou worden. Mijn leven bestond uit studeren aan de Academie voor Beeldende Kunsten en dansen.  Als het maar even kon dan ging ik naar de balletschool. De oogarts zei mij dat ik mijn toekomstbeeld moest veranderen. Ik zou niet meer kunnen dansen en ik kon ook maar beter stoppen met mijn studie.
Ik fietste terug naar mijnstudentenkamer en verklaarde de oogarts voor gek. Alleen als ik heel oud word zal ik doof én blind zijn maar voorlopig is er nog niets aan de hand, was mijn gedachte en ook mijn levensmotto de jaren daarna. Internet bestond nog niet en ik kende niemand met hoortoestellen, laat staan iemand met Ushersyndroom.
Nu ruim 30 jaar later draag ik 2 cochleaire implantaten en kijk ik door een klein kokertje van ongeveer 9 graden. Nachtblind was ik toen al maar ik het kan dus nog zwarter is mijn ervaring nu.

 

Drie verschillende type Ushersyndroom
Ushersyndroom is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij het gehoor en het zicht aangetast is. Het gehoorverlies is aangeboren en het zicht is bij geboorte normaal. Over de jaren heen wordt het gehoorverlies groter en neemt het zicht af. De klinische uitingsvormen zijn onder te verdelen in 3 verschillende typen.  Kinderen met type één worden volledig doof geboren en hebben een niet werkend evenwichtsorgaan. Deze kinderen kunnen een cochleair implantaat krijgen. Dit is een implanteerbaar hoortoestel, waarbij  een implantaat met een elektrode in het slakkenhuis geplaatst wordt. Het implantaat zet geluiden om in een elektrische puls, die vervolgens in het slakkenhuis wordt afgegeven. Na een revalidatietraject kun je daar weer mee horen. Dat zorgt ervoor dat deze kinderen niet als doof kind opgroeien maar als een kind met gehoorproblemen  dat naar het regulier onderwijs kan. De balansproblemen zijn nog niet op te lossen waardoor deze kinderen vaak laat leren lopen en fietsen. Vanaf de leeftijd van acht tot tien jaar krijgen ze de eerste klachten van het zicht. Vanaf dat moment krijgen ze steeds meer moeite met het zien in het donker, ook wel nachtblindheid genoemd. In de daarop volgende jaren wordt het gezichtsveld ook overdag steeds kleiner en wordt het zicht beperkt tot een soort koker.
Naarmate ze ouder worden neemt ook de zichtscherpte in de kleine koker af. Kinderen met type twee hebben een aangeboren gehoorverlies in het slakkenhuis. Ze horen de hoge tonen slechter dan de lagere tonen waardoor spraakverstaan erg vervormd is. Met hoortoestellen kunnen de meeste kinderen redelijk tot goed functioneren. Bij deze kinderen neemt het gehoorverlies langzaam toe. Soms is een cochleair implantaat nodig vanwege de progressie van het gehoorverlies. De eerste problemen met het zicht ontstaan rond de puberteit. Ook bij hen neemt het zicht geleidelijk steeds meer af. Tot slot kennen we ook nog Usher type drie: een voor Nederland zeer zeldzame vorm. Deze vorm is meer progressief, dus hierbij kan zowel het gehoor als het zicht heel hard achteruitgaan.

”Mijn angst om de regie te verliezen
Ik leefde mijn leven alsof er niet veel aan de hand was. Wat ik niet zag of hoorde kon ik nog goed verbloemen. Mijn grootste angst was om de regie te verliezen over mijn eigen gevoelsleven, zo voelde ik dat. Ik zou steeds afhankelijker gaan worden van anderen. Wil ik wel geholpen worden door iedereen? En moet een ander mij gaan vertellen of iets mooi of lelijk is? Ik weet dat er 50 tinten groen zijn, dat de ene compositie heel spannend kan zijn en dat er lelijke vormen zijn. Ik weet dat een grap leuk kan zijn omdat de intonatie , de timing en de gezichtsuitdrukking zo perfect zijn. Ik weet ook dat wat mensen zeggen niet altijd is wat ze bedoelen want hun gezichtsuitdrukking of de manier waarop ze het zeggen, betekent vaak veel meer. Mijn toekomst zou afhankelijk worden van anderen die dit alles gaan beschrijven, terwijl ik het zo graag allemaal zelf wil blijven interpreteren, horen en zien.
Toen ik moeder werd, kon ik het verlies in horen en zien niet meer compenseren. Ik wilde carrière maken, een goede moeder en partner zijn met het liefst ook nog een rijk sociaal leven. Even op de fiets springen voor een pakje boter of je kind ophalen van het voetbalveld was niet meer zo vanzelfsprekend. Veel mensen begrepen dat niet goed. ‘Je kijkt me gewoon aan en je praat normaal’, zeiden ze vaak. Ik worstelde lang met de manier waarop ik hulp kon vragen en hoe ik andere mensen duidelijk kon maken dat ik echt serieuze beperkingen had.

Een puzzel van beelden en geluiden
Elke situatie en elk moment kent zijn uitdagingen. Als ik goed uitgerust ben en er weinig achtergrondlawaai is met goede akoestiek en verlichting, iemand rustig spreekt met duidelijke articulatie en er geen hinderlijk tegenlicht is dan zijn dat de meest optimale omstandigheden voor mij. Maar zo perfect is het maar zelden. Ik voel mij steeds vaker een muurbloempje in gezelschap terwijl ik dat helemaal niet wil zijn. Ik puzzel alle geluiden en beelden aan elkaar totdat ik de essentie heb van een gesprek en de ander kan plaatsen in de ruimte waar ik ben. Een puzzel die ik vaak in een paar seconden zou moeten leggen maar dat lukt niet altijd. Toch blijf ik actief en ontmoet ik graag nieuwe mensen.  Inmiddels heb ik geleerd dat je heel zelfstandig en autonoom kan zijn als je hulp vraagt. Ik weet wat ik nodig heb en ik kies wie mij mag helpen. Sinds ik twee cochleaire implantaten draag voel ik mij veel sterker geworden en met veel meer vertrouwen onderneem ik weer veel. Doordat ik zoveel beter kan horen met de CI’s heb ik geen angst meer om het contact met mensen te verliezen.  Als er nu ook een behandeling beschikbaar zou komen dat mijn achteruitgang in zien zou kunnen stoppen dan ben ik ontzettend blij. Dan dans ik later met mijn kleinkinderen en zie ik ze lachen. Dan weten zij dat  de kinderen die nu geboren worden met Ushersyndroom niet meer doof én blind hoeven te worden”.

Behandeling en onderzoek
Voor de verschillende typen Ushersyndroom zijn al vele genen geïdentificeerd. De functie van de gecodeerde eiwitten in het oor en oog is echter nog onvoldoende bekend. In tegenstelling tot het gehoor is ervoor de afname van het zicht nog geen behandeling. Voor diverse vormen van Ushersyndroom zijn genetische therapie trials gestart die gericht zijn op het remmen of stoppen van de achteruitgang van het zicht. 
Om de effecten van dit soort trials beter te kunnen evalueren op effectiviteit, is het noodzakelijk om natuurlijke beloop studies te verrichten. Hierbij wordt heel precies prospectief de achteruitgang van het zicht en gehoor in kaart gebracht. Met financiering van stichting Ushersyndroom zijn we in december 2018 gestart met de CRUSH studie. Deze natuurlijk beloopstudie onderzoekt het zicht en gehoor bij 50 patiënten vijf jaar lang heel nauwkeurig. Op deze manier hopen we als landelijk expertisecentrum voor Ushersyndroom in de toekomst ook een  gentherapeutisch centrum te worden.

In 2025 is Ushersyndroom behandelbaar!
Stichting Ushersyndroom heeft als missie: ‘In 2025 is Ushersyndroom behandelbaar!’.
Met de huidige ontwikkelingen in de medische wetenschap moet dit mogelijk zijn. Ivonne gelooft in deze missie. “Het is echter wel cruciaal om af te stappen van de klassieke werkwijze waarin er weinig geïnvesteerd wordt in onderzoek naar zeldzame ziekten en de prijzen voor medicijnen niet te betalen zijn. Alleen als we samen optrekken met artsen, onderzoekers, farmaceuten, overheid, sociale ondernemingen en investeerders kunnen we met volledige transparantie en een eerlijk verdienmodel snel en effectief een betaalbaar medicijn ontwikkelen voor zeldzame ziekten zoals Ushersyndroom”.

Ivonne Bressers, patiënt en voorzitter van Stichting Ushersyndroom. De Stichting werft fondsen en donaties voor het stimuleren van wetenschappelijk onderzoek en voor verbetering van kwaliteit van leven. De Stichting werft fondsen en donaties voor het stimuleren van wetenschappelijk onderzoek en voor verbetering van kwaliteit van leven.

Dr. Ronald Pennings is KNO-arts en otoloog bij Hearing & Genes, het landelijk expertisecentrum voor Ushersyndroom van het Radboudumc in Nijmegen.

Dit was het eerste artikel van een serie uit: ‘UP to Date’ Thema uitgelicht. Magazine van Utrechtse Pharmaceutische Studenten vereniging. Jaargang 31-editie2
Lees ook:

ProQR Therapeutics

Het Ushersyndroom heeft altijd een genetische oorzaak, een fout in het DNA leidt tot de afwezigheid van een essentieel eiwit voor zicht en gehoor. Biotech bedrijf ProQR Therapeutics uit Leiden ontwikkelt RNA therapieën voor zeldzame genetische aandoeningen waaronder voor het Ushersyndroom. De genetische fout wordt hersteld in het RNA en daarmee wordt de onderliggende oorzaak van de ziekte weggenomen.

Zes jaar geleden werd ProQR opgericht door Daniel de Boer, een IT ondernemer die een nieuwe missie vond en ProQR oprichtte om een medicijn te vinden tegen de zeldzame genetisch aandoening waar zijn zoontje aan leed. Zoals bij de meeste zeldzame, genetische aandoeningen kreeg hij te horen dat er geen medicijn was. Na zich twee jaar te hebben verdiept in de wetenschap en medicijnonderzoek besloot hij zelf een bedrijf te starten om een medicijn te ontwikkelen. Al snel groeide het bedrijf en nu werken er 150 wetenschappers, artsen en medicijnontwikkelaars in Leiden en Boston aan nieuwe RNA therapieën voor een breed scala aan genetische aandoeningen. De missie is het verschil maken voor patiënten voor wie nu geen behandeling beschikbaar is.

Waarom RNA therapieën?
Een RNA therapie is eigenlijk een kort stukje synthetisch RNA dat ontworpen is om het onderliggende genetische defect te repareren in het RNA waardoor het ontbrekende eiwit weer gevormd kan worden. Het mooie hiervan is dat je de ziekte bij de oorzaak aanpakt zonder dat je daarvoor permanente veranderingen hoeft aan te brengen in het DNA van de patiënt. Verder zijn de moleculen relatief eenvoudig te produceren en kunnen ze zonder hulp van een (virale) vector worden toegediend in het aangetaste orgaan. RNA is van zichzelf een instabiel molecuul, daarom zijn de therapieën chemisch gemodificeerd om stabiliteit en opname in de cel te verhogen.

Wat kan een RNA therapie betekenen voor mensen met Ushersyndroom?
Deze ziekte kan worden veroorzaakt door verschillende genetische defecten. Wij werken aan therapieën voor specifieke mutaties in het USH2A gen die Ushersyndroom type 2a of non-syndromale retinitis pigmentosa veroorzaken. Op dit moment hebben we twee programma’s; QR-421a voor mutaties in exon 13 van het USH2A gen en QR-411 voor de c.7595-2144A>G mutatie in het USH2A gen. In veel gevallen krijgen patiënten te maken met verlies van zowel zicht als gehoor. Omdat het gehoorverlies vaak goed kan worden behandeld met cochleaire implantaten richten wij ons op het oog. Onze programma’s hebben als doel het verlies aan zicht te stoppen of het zicht zelfs te verbeteren door de genetische mutatie te repareren in het RNA in de cellen van het netvlies. De therapie wordt om de zoveel tijd in het oog gebracht door middel van een intravitreale injectie, dit is een voor oogartsen bekende en veelgebruikte methode.

Hoe staat het met de voortgang van de programma’s?
Dat gaat voorspoedig. Voor het eerste programma, QR-421a, zijn we begin 2019 een eerste klinische studie beginnen, die STELLAR is genoemd. Aan de STELLAR studie zullen ongeveer 18 patiënten met een exon 13 mutatie in het USH2A gen deelnemen. Van elk van hen zal een oog worden behandeld met QR-421a, het andere oog blijft onbehandeld als controle. Er zal worden gekeken naar de veiligheid maar ook naar het verschil in verbetering van het zicht tussen het behandelde oog en het niet behandelde oog. Voor dit programma gaan we dus een erg spannende fase tegemoet waarin we voor het eerst kunnen zien of patiënten baat zullen hebben bij de therapie. We verwachten de eerste resultaten halverwege 2019 bekend te kunnen maken. Als deze resultaten goed zijn zullen we voor het tweede programma, QR-411, ook zo snel mogelijk een klinische studie starten.

Aan de STELLAR studie zullen ongeveer 18 patiënten met een exon 13 mutatie in het USH2A gen deelnemen. Van elk van hen zal een oog worden behandeld met QR-421a, het andere oog blijft onbehandeld als controle. Er zal worden gekeken naar de veiligheid maar ook naar het verschil in verbetering van het zicht tussen het behandelde oog en het niet behandelde oog. Voor dit programma gaan we dus een erg spannende fase tegemoet waarin we voor het eerst kunnen zien of patiënten baat zullen hebben bij de therapie. We verwachten de eerste resultaten halverwege 2019 bekend te kunnen maken. Als deze resultaten goed zijn zullen we voor het tweede programma, QR-411, ook zo snel mogelijk een klinische studie starten.

Doen jullie dit werk alleen?
Nee, wij werken samen met partners die heel belangrijk zijn bij de ontwikkeling van een goed medicijn. De technologie die we gebruiken is bijvoorbeeld ontdekt in het Radboudumc, wij hebben deze gekocht en verder geoptimaliseerd. Verder werken we met hen samen in de eerste fases van de ontwikkeling van onze therapieën. Zo hebben zij een geweldig zebravis model ontwikkeld waarin wij onze moleculen hebben kunnen testen, mede door deze samenwerking zijn we nu zo ver dat we de klinische fase kunnen beginnen. Verder werken we nauw samen met patiëntenorganisaties in zowel Nederland als daarbuiten. In Nederland is Stichting Ushersyndroom een geweldig voorbeeld en in Amerika werken we samen met de Foundation Fighting Blindness. Dit soort organisaties doen belangrijk werk om de bekendheid van deze aandoening te vergroten en kennis te vergaren waar wij als bedrijf van profiteren. Zij zorgen  ook voor geld voor onderzoek, zo heeft de Foundation Fighting Blindness $7,5 miljoen beschikbaar gesteld voor de ontwikkeling van QR-421a. Dit zijn belangrijke bijdragen voor het onderzoek naar dit soort zeldzame ziektes.

Dit was het eerste artikel van een serie uit: ‘UP to Date’ Thema uitgelicht. Magazine van Utrechtse Pharmaceutische Studenten vereniging. Jaargang 31-editie2
Lees ook:

Op de website van ProQR kun je meer informatie lezen over de voortgang van de trial STELLAR.

LEES VERDER

Lees ook:

Klinische trials Celeste en Serius noodgedwongen stopgezet

 

Hoe gaat het met de zebravissen?

HET ZEBRAVIS ONDERZOEK
In het lab van Erwin van Wijk in het Radboudumc is er het afgelopen jaar flink wat progressie geboekt met de “genetische pleister” methodiek (exon-skipping methode) ter behandeling van blindheid bij Ushersyndroom. We geven een korte update.

* Voor de eerste groep mensen (met “foutjes” in een specifiek deel van het USH2A gen (= exon13)) wordt op dit moment de eerste groep mensen experimenteel behandeld met het QR 421a molecuul! Zie hiervoor de website van ProQR Therapeutics, waarmee Erwin en zijn collega’s nauw samenwerken: https://www.proqr.com/qr-421a-stellar-phase-1-2-study-for-…/

* Daarnaast zijn ze ook al dusdanig ver gevorderd met deze methodiek voor een tweede groep mensen met USH2A mutaties (zogenaamde PE40 mutaties) dat ze in 2020 ook voor deze groep met een experimentele behandeling willen starten met het QR-411a molecuul (https://ir.proqr.com/…/proqr-announces-proqr-vision-2023-st…).

* Tenslotte zijn ze op dit moment hun werkveld aan het verbreden met nog drie andere regio’s van het USH2A gen en hebben ze vergaande plannen om de eerste stappen te zetten richting de ontwikkeling van een therapie voor USH2C.

* Daarnaast zijn ze gestart met een grote natuurlijk beloopstudie voor Usher syndroom (de zogenaamde CRUSH studie). Deze studie is van essentieel belang om patiënten voor te kunnen bereiden op hoe hun ziekte zich zal ontwikkelen en om het effect van een experimentele behandeling te kunnen vaststellen. Zie ‘CRUSH studie kan van start!’

Wil je Erwin horen vertellen over zijn onderzoek?

Gehoorimplantaat geeft leven terug

Sinds een paar jaar kunnen volwassenen met doofblindheid een tweezijdig cochleair implantaat krijgen. Een grote stap voorwaarts voor mensen met het syndroom van Usher die tijdens hun ziekte zowel hun zicht als hun gehoor kwijtraken. ‘Er moet nog veel gebeuren, maar de ontwikkelingen gaan razendsnel.

‘Dankzij het cochleair implantaat (CI) heb ik mijn leven teruggekregen. Ik kan weer met iedereen telefoneren door draadloos te streamen tussen mijn CI’s en telefoon. Ik ontmoet weer veel nieuwe mensen en kan onderweg naar muziekluisteren. Het heeft me ontzettend veel gebracht, al is mijn verhaal zeker niet alleen positief’, vertelt Ivonne Bressers (52). Ze is met de trein vanuit Arnhem naar Utrecht gereisd: iets wat ze lang niet kon. ‘Toen ik na mijn zicht ook mijn gehoor begon te verliezen, werd mijn wereld steeds kleiner. Het verliezen van je gehoor is een sluipmoordenaar. Want al willen mensen wel herhalen wat ze gezegd hebben, je gaat toch dingen missen. Gesprekken worden slopend.

Alles omgooien
Ivonne is slechthorend geboren, maar functioneert lang prima met een gehoorapparaat. In haar puberteit krijgt ze echter last van nachtblindheid en op haar 19e gaan haar ogen verder achteruit. Na onderzoek wordt vastgesteld dat ze het Ushersyndroom heeft. ‘Gooi alles maar om, zei de arts, want je zult uiteindelijk doof en blind worden.’ Lang is die heftige diagnose surrealistisch. Na de geboorte van haar tweede dochter gaat ze echter verder achteruit. Haar koker wordt kleiner en gehoorapparaten voldoen niet meer. ‘Na een tijd van wikken en wegen, besloot ik in 2013 te kiezen voor een CI.’ Simpel gezegd is dit cochleaire implantaat een apparaat dat dove mensen (met een intacte gehoorzenuw) de mogelijkheid biedt om te horen. Het implantaat neemt de functie van de zintuigcellen in het beschadigde binnenoor over en stimuleert via elektroden de onaangetaste uiteinden van de gehoorzenuw.

Het is gewoon heel eng als je bijna niets ziet én bijna niets hoort

Hennie Epping van OPCI (een organisatie die belangen behartigt en voorlichting geeft aan mensen met een cochleair implantaat) is blij met de huidige ontwikkelingen van het CI. ‘Eind 2004 werd ik van het ene op het andere moment helemaal doof. Sinds 2005 heb ik een CI en kan ik weer horen.

Jij als patiënt bent de enige die kan vertellen wat je hoort en hoe het klinkt

Iedere vijf jaar krijg ik een nieuwe processor en iedere vijf jaar zijn er meer mogelijkheden. Mijn eerste kon ik alleen aan- en uitzetten. Mijn huidige processor heeft alweer vier programma’s.’ Die ontwikkelingen hebben zijn leven direct verbeterd. ‘In het verleden kwam alles even hard binnen. Nu heb ik een speciale muziekstand waardoor ik bijvoorbeeld naar live-concerten kan. Daar ben ik ontzettend blij mee.’

Merken cochleair implantaat

Er zijn verschillende merken van het cochleair implantaat op de markt. Als patiënt heb je daarin een keuze. Maar hoe maak je die keuze? ‘Het ene merk biedt meer gadgets aan en het andere merk heeft een klein apparaat’, weet Ivonne. ‘Maar dat zegt niets over de kwaliteit van het geluid. Volgens Ivonne is het bijna onmogelijk om vooraf te bepalen welk merk voor jou gaat werken. ‘Omdat ik het restgehoor wilde besparen, had ik slechts keuze uit één apparaat. Dat maakt het simpel.
Mensen met Usher behouden meestal wel de lage frequenties in het gehoor. Een restgehoor- besparende operatie is daarom altijd de moeite waard.’ Haar tip: ‘Overleg met de arts die jou gaat opereren en vraag bij welke elektroden de meeste kans is op besparing van het restgehoor. Dit kan je helpen bij met het kiezen van een merk. En laat je niet wijsmaken door een audioloog of arts dat je nauwelijks relevant restgehoor hebt. Uit een klein beetje restgehoor kun je heel veel informatie halen.’

Restgehoor
Vijf jaar geleden werd met het implanteren van de elektrode in het slakkenhuis vaak het restgehoor beschadigd. Dit restgehoor omvat met name de lage frequenties, wat essentieel is voor het krijgen van een warm en natuurlijk-klinkend geluid. ‘Ik wilde dat per se behouden, want ik heb al zoveel verloren aan zicht en gehoor’, vertelt Ivonne. Ze is één van de eersten in Nederland bij wie het lukt. ‘Dankzij nieuwe operatietechnieken en verbe- terde dunnere elektroden lukt het steeds beter om het restgehoor te sparen’, vertelt KNO-arts Ronald Pennings (Radboudumc Nijmegen). Een andere grote ontwikkeling is dat je het CI aan twee kanten kunt krijgen. Momenteel wordt dat alleen vergoed bij kinderen tot 18 jaar en volwas- senen met doofblindheid, dus niet bij iedereen met doofheid. Voor mensen met het syndroom van Usher is het een groot voordeel om voor beide oren een CI te hebben, legt Pennings uit. ‘Daardoor kunnen ze beter spraak verstaan in een lawaaiige omgeving en geluid lokaliseren. Dat laatste is met name van belang omdat zij hun omgeving niet goed kunnen waarnemen.’

Risico
Na het succes van de eerste operatie, wil Ivonne in 2017 dan ook een implantaat in haar andere oor. ‘Waar ik bij de eerste operatie heel zenuwachtig was, had ik nu vertrouwen’, zegt ze. ‘En toen lukte het dus niet.’ KNO-arts Ronald Pennings meldt dat risico altijd aan zijn patiënten. ‘We doen ons best, maar het is een complexe operatie. We kunnen helaas nog geen garanties geven. Wel denk ik dat dit in de toekomst alleen maar beter zal gaan doordat de elektroden steeds dunner worden.’
Ivonne heeft in de periode na de operatie meer pech. ‘Iedereen met een CI krijgt iedere vijf jaar een nieuwe processor. Ik kreeg in het jaar van mijn tweede operatie aan beide kanten een nieuwe processor, had een moeizaam herstel en verlies van mijn restgehoor aan de linkerkant. Dat waren te veel veranderingen in een te korte tijd, waardoor mijn revalidatie nog niet klaar is. Het lukt mij nu nog niet goed om te verstaan in lawaai.’

Evenwicht mogelijk herstellen

Een andere belangrijke wetenschappelijke ontwik- keling is de komst van het vestibulo-cochleair implantaat. ‘Bij Usher type  – er zijn drie verschil- lende varianten – is er sprake van een aangeboren uitval van het evenwichtsorgaan’, zegt KNO-arts Raymond van de Berg (Maastricht UMC+). Het kunstmatig gehoor- en evenwichtsorgaan, ofwel vestibulo-cochleair implantaat, kan het leven van deze groep patiënten verbeteren. ‘De klachten van bijvoorbeeld duizeligheid worden erger naarmate de ziekte vordert. Dat zorgt voor vermoeidheid en onbalans.’ Met dit vestibulo- cochleair implantaat kan het evenwicht hersteld worden. ‘In 2012 hebben we bij de eerste mensen geïmplanteerd’, vertelt Van de Berg. ‘We zitten nu nog altijd in de testfase, maar de eerste resultaten zijn goed. We geloven dat dit over een tijdje breder toepasbaar zal worden.’
Zijn collega Joost Stultiens (arts-onderzoeker Maastricht UMC+) doet onderzoek naar de verdere ontwikkeling van het implantaat. Hij vertelt: ‘We zagen dat we bepaalde functies van het evenwichtsorgaan van de geopereerde patiënten konden herstellen. Nu zijn we het implantaat en de implantatietechniek verder aan het verfijnen.’

Gen- en stamceltherapie
Ivonne heeft hoop voor de toekomst. Ze kijkt uit naar de ontwikkelingen in gentherapie en stamceltherapie voor mensen met Usher. Het huidige medische onderzoek zal meer opleveren voor deze groep, verwacht Ronald Pennings namelijk. ‘Er zullen trials starten met gen- en stamceltherapie om de achteruitgang van visus (en later wellicht ook het gehoor) af te remmen of te stoppen. Wellicht dat ook netvliesimplantaten beter doorontwikkeld worden en iets zullen gaan betekenen voor slechtzienden. Het onderzoek gaat dus stevig door.’ Op die netvliesimplantaten zit Ivonne niet zo te wachten –‘ik wil niet nog meer implantaten in mijn hoofd’- maar ze gelooft wel dat haar twee CI’s uiteindelijk optimaal zullen gaan functioneren. ‘Omdat ik mijn restgehoor toch ben verloren aan mijn linkerkant moet de gehoorzenuw aan deze kant de lage geluiden gaan doorgeven en dat kost tijd. Dat vraagt extra inspanning van jezelf maar zeker ook van de audioloog en de fabrikant.
De afregeling van de processors luistert nauw en jij als patiënt bent de enige die kan vertellen wat je hoort en hoe het klinkt. Daarnaast is het ook veel oefenen en bovenal heel veel spelen met geluid. Het kost tijd, maar het komt goed. Daar ben ik van overtuigd.’

• Contactgroep Ushersyndroom: www.oogvereniging.nl/ledengroep/ushersyndroom

• Ivonne Bressers heeft de Stichting Ushersyndroom (www.ushersyndroom.nl) opgericht, waarmee ze fondsen werft voor onderzoek naar Usher.

• Meer informatie over CI en ervaringen van mensen met een CI vind je op www.opciweb.nl

Bron: OOG magazine van de Oogvereniging
Tekst: Rianna van der Molen
Fotografie: Benno Neeleman

CRUSH-studie en database voor de ontrafeling van Ushersyndroom

Stichting Ushersyndroom financiert de start van de CRUSH-studie, een natuurlijke beloop studie naar Ushersyndroom. Hiermee kan internationaal de basis gelegd worden voor toekomstige trials. Patiënten kunnen zich, met hun eigen dossier in de hand, aanmelden voor de CRUSH-database en dragen op deze manier zelf de verantwoordelijkheid voor de oplossing en de ontrafeling van de ziekte die tot doofblindheid leidt. De CRUSH-studie past in de missie van stichting Ushersyndroom: “In 2025 is Ushersyndroom behandelbaar!”

Syndroom van Usher
Ushersyndroom, ook wel het syndroom van Usher genoemd, is een zeldzame erfelijke ziekte. Kinderen met Ushersyndroom worden doof of slechthorend geboren en krijgen op tienerleeftijd ook een visuele beperking erbij. Dat begint met nachtblindheid en een steeds kleiner wordend gezichtsveld alsof je door een rietje kijkt. Uiteindelijk leidt Ushersyndroom tot doofblindheid. Soms is er ook nog sprake van een evenwichtsstoornis. Door de diagnose verandert het toekomstperspectief ingrijpend. Een behandeling is nog niet mogelijk, maar er zijn wereldwijd wel hoopvolle ontwikkelingen.

Ontwikkelingen in het wetenschappelijk onderzoek
Momenteel zijn steeds meer centra in de wereld bezig met de ontwikkeling van een behandeling voor de verschillende vormen van Ushersyndroom (Usher 1b, 1c, 2a, 2d en 3) om de achteruitgang van het zicht en gehoor te remmen of te stoppen. Het Radboudumc legt de nadruk bij dit soort onderzoek met name op Ushersyndroom type 2a, de meest voorkomende vorm van Ushersyndroom die veroorzaakt wordt door mutaties in het USH2A gen. Dit gen bevat de code voor het usherine-eiwit dat een belangrijke rol in het oog en oor speelt. Één van de (gen)therapeutische studies waar aan gewerkt wordt, is de exon-skipping methodiek. Hierbij wordt één van de coderende exonen (informatieve onderdelen van het gen) uit het gen verwijderd en ‘afgeplakt’ door een zogenaamde ‘genetische pleister’. Daardoor ontstaat een korter maar mogelijk ook meer functioneel usherine-eiwit in het netvlies, zodat er geen of minder achteruitgang van het zicht zal optreden. Onlangs maakte het farmaceutisch bedrijf ProQR bekend dat het eind 2018 wil gaan starten met de eerste fase1/2 trials voor mutaties in het exon 13. (zie ProQR start eind 2018 met de eerste trials voor Ushersyndroom 2a) . Om de effectiviteit van dit soort geneesmiddelen te kunnen testen in klinische trials is het belangrijk om de natuurlijke beloop van de ziekte nauwkeurig in beeld te hebben.
De exon-skipping methodiek is echter niet geschikt voor alle vormen van Ushersyndroom en er zal nog veel onderzoek nodig zijn om voor alle Usher-patiënten een oplossing te vinden. Maar de eerste belangrijke doorbraken in het onderzoek worden nu wel gemaakt!

Ronald Pennings, KNO arts in Radboudumc:
“ Het uiteindelijke doel van het Expertisecentrum voor Ushersyndroom is dat we wereldwijd voorop lopen in de ontwikkeling van (gen)therapie voor Ushersyndroom.”

Expertisecentrum Ushersyndroom
Dr. Ronald Pennings heeft onlangs de prestigieuze titel ‘Principal Clinician’ ontvangen. Hiermee wil hij binnen het Radboudumc een trial center voor medicamenteuze behandeling van patiënten met erfelijk gehoorverlies waaronder Ushersyndroom oprichten. Prof. Carel Hoyng is als oogarts van het Radboudumc ook direct betrokken bij de zorg en het onderzoek naar Ushersyndroom. Hij geeft daarnaast ook leiding aan het trial center van de oogheelkunde waarin netvliesdegeneratie door middel van het uittesten van nieuwe medicamenten onderzocht wordt. Hoyng en Pennings geven gezamenlijk leiding aan het expertisecentrum voor Ushersyndroom. “Het uiteindelijke doel van het Expertisecentrum voor Ushersyndroom is dat we wereldwijd voorop lopen in de ontwikkeling van (gen)therapie voor Ushersyndroom. Niet alleen door de ontwikkelingen in het laboratorium van Erwin van Wijk, maar ook door bij zoveel mogelijk mensen met Ushersyndroom het natuurlijk beloop in detail onderzocht te hebben, zullen we in staat zijn deze positie te verwerven.”, aldus Ronald Pennings.

CRUSH-studie en een CRUSH-database
De CRUSH-studie is een studie waarin het natuurlijk beloop van de progressieve ziekte Ushersyndroom van 50 patiënten gedurende vijf jaren in beeld wordt gebracht en geanalyseerd.
Het protocol van deze studie sluit aan bij de eerste internationale natuurlijk beloopstudie, de RUSH2A-studie van Prof. Duncan in Californië, zodat uitwisseling van gegevens plaats kan vinden.
Naast de CRUSH-studie zal in het Radboudumc ook een (internationaal) toegankelijke CRUSH-database ontwikkeld worden om de uitslagen van onderzoeken op een juiste manier vast te leggen.
De CRUSH-database is een verzameling van diverse klinische gegevens, zoals onder andere audiogrammen, gezichtsveldonderzoeken en DNA-uitslagen. Op deze manier kan men de prognose beter vastleggen en een mogelijke verklaring vinden voor de grote individuele verschillen in gehoor- en visusverlies tussen patiënten onderling, zelfs binnen families. Deze CRUSH-database zal toegankelijk zijn voor andere centra en hen de mogelijkheid bieden om ook hun data in de database op te slaan.
De meeste patiënten zijn al bekend in de landelijke RD5000 database, maar deze database bevat enkel persoonlijke gegevens en de diagnose. Er wordt vanuit het Radboudumc wel samengewerkt met de artsen en onderzoekers die samenwerken in de RD5000 database. De CRUSH-database waarin ook de klinische gegevens van patiënten worden opgeslagen, is bedoeld voor alle mensen die gediagnosticeerd zijn met Ushersyndroom. Onderzoekers van de CRUSH-studie zullen patiënten uit de CRUSH-database selecteren die voldoen aan de criteria en hen vervolgens uitnodigen om deel te nemen aan de CRUSH-studie. Aanmelden voor de CRUSH-database kan via een mail naar ushersyndroom@radboudumc.nl

Stichting Ushersyndroom, Ronald Pennings (KNO arts) en Carel Hoyng (Oogarts) van het Radboudumc raden iedere patiënt met Ushersyndroom aan om een eigen dossier aan te maken, zodat de gegevens snel bekend zijn bij de aanmelding bij de CRUSH-database. (zie Start met aanleggen van eigen patiëntendossier!)

“CRUSH USH”
Annouk van Nunen, secretaris van stichting Ushersyndroom en zelf ook patiënt, is blij met de opstart van de CRUSH-studie en de CRUSH-database. “Op dit moment zijn er veel gezinnen met meerdere kinderen binnen één gezin die aangedaan zijn door het Ushersyndroom. Maar zelfs tussen broers en zussen bestaan grote individuele verschillen in de mate waarin het zicht of gehoor achteruit gaat. Als bekend is welke externe factoren van invloed kunnen zijn op de achteruitgang van gehoor en zicht, kunnen patiënten tijdig anticiperen en zelf bijdragen aan een langzamere achteruitgang. Door deel te nemen aan de CRUSH-database draagt iedereen zijn of haar steentje bij aan de oplossing. Zodra de CRUSH-studie gestart is, zal de focus verlegd worden naar de werving van meer fondsen, zodat meer patiënten met andere vormen van Ushersyndroom, in de toekomst ook in detail gevolgd kunnen worden in een studie. Alle patiënten (jong en oud, type 1, 2 of 3) spelen een cruciale rol in de uiteindelijke ontrafeling van het Ushersyndroom.”

Kortom, de CRUSH-studie en de CRUSH-database zijn in het belang van éénieder die gediagnosticeerd is met het Ushersyndroom. Alleen op deze manier kan de ziekte sneller ontrafeld worden en kunnen toekomstige trials in Nederland of elders ter wereld aanzienlijk verkort worden.
De volledige financiering van de CRUSH-studie is door stichting Ushersyndroom geborgd voor 5 jaar mede dankzij de donateurs en co-financiering van Dr.Vaillantfonds en Oogfonds.
#CRUSH4all

Lees persbericht ‘Patiënt en arts zetten samen de eerste stap naar behandeling doofblindheid’

LEES PERSBERICH
KEN JE GEN!

Een wetenschappelijk wondervis voor 50 cent

De zebravis, lieveling van biologen en medici, speelt een sleutelrol bij vele wetenschappelijke doorbraken. Het Nijmeegse lab is een goudmijn. Ze hebben er zelf geen notie van, maar de zebravisjes in het lab onder de Nijmeegse bètafaculteit vormen een cruciale schakel in de wetenschappelijke keten. Hun verre voorouders zwommen in Indiase beekjes; zij slijten hun dagen in de vernieuwde zebravisfaciliteit van de Radboud Universiteit. Het lab is een goudmijn voor biologen, gentechnologen en medici.

‘Met zo’n kast kunnen vier onderzoekers vier jaar lang zoet zijn,’ zegt Tom Spanings, wijzend op een paar schappen met plastic bakken. In elk van die bakken zwemmen zo’n dertig visjes van 3 à 5 centimeter groot.

Buitengewone vruchtbaarheid voor 50 cent
Biotechnisch analist Spanings (52) is manager van het lab, dat recent zijn capaciteit verdubbelde. Dat was hard nodig, vertelt hij. Collega’s uit tal van disciplines gebruiken het visje voor experimenten niet zelden leiden tot wetenschappelijke doorbraken. Om meer dan één reden is de zebravis een geliefd en geschikt proefdier. De meest prozaïsche: hij is goedkoop. ‘Hooguit 50 cent,’ schat hoogleraar dierfysiologie Gert Flik (64). ‘Terwijl een rat of een muis je toch al gauw enkele tientjes kost.’ Slechts een bescheiden deel van hun onderzoek verrichten de Nijmeegse wetenschappers op volgroeide vissen. Hun interesse betreft vooral de eitjes, waarvan het vrouwtje er zo’n 250 per tien dagen afscheidt. Ook om die buitengewone vruchtbaarheid zijn de vissen geschikter dan bijvoorbeeld muizen, verduidelijk Spanings. ‘Bovendien legt de zebravis doorzichtige eitjes, zodat we precies zien wat we doen.’ Nog een voordeel is dat de zebravis een heel korte generatiecyclus heeft, zodat de gevolgen van bijvoorbeeld genmutaties snel duidelijk worden.

Lichtgevend DNA
Timing is van groot belang bij het genetisch manipuleren van zebravisjes. De laboranten slaan bij voorkeur toe in de eerste anderhalf uur na de versmelting van zaadcel en eicel. Een uur na de bevruchting heeft die eerste cel, de zygote, zich vermenigvuldigd tot vier cellen. ‘Die halen hun voedsel uit de eidooier waar ze tegenaan liggen,’ zegt hoogleraar Flik. ‘Door in die dooier een door ons gemaakt stukje DNA in te brengen, komt dat vanzelf in alle cellen terecht.’ Soms krijgt het DNA een code voor een lichtgevend eiwit mee, zodat de aangebrachte mutatie makkelijk te traceren is in de vis. In de vijf dagen dat de zygote zich ontwikkelt tot een volgroeide larve, hebben de wetenschappers de vrije hand. ‘Pas na die periode is een vergunning vereist voor een experiment,’ zegt Spanings.

Ogen en oren van de vis
Als de wetenschappers de gevolgen van genmutaties willen bestuderen, moeten ze eerst weten hoe het genoom van de zebravis er precies uitziet. De genetische overlap tussen mens en zebravis is zo’n 60 procent – ook daarin doen de visjes volgens Flik nauwelijks onder voor kleine knaagdieren.
De waarde van de zebravis als proefdier blijkt onder meer uit onderzoek naar het syndroom van Usher. Die zeldzame genetische afwijking bij mensen kan leiden tot doofblindheid. Bij Usher-patiënten, in Nederland zo’n duizend, worden de trilharen in het binnenoor niet goed bijeengehouden. Daardoor is het gehoor vanaf de geboorte aangetast. Vanaf de puberteit neemt het gezichtsvermogen van deze patiënten ook langzaam af. Fliks collega’s van het Radboud UMC hebben in het DNA van de zebravis specifieke fouten aangebracht in de genen die bij de mens betrokken zijn bij het ontstaan vanUsher-syndroom.

Ook de viskweker kan profiteren
Zebravissen zijn sociale dieren. Ook in aquarium zullen ze het niet snel met elkaar aan de stok krijgen. Maar zoals de meeste vissen zijn ze erg vatbaar voor veranderde omstandigheden. Door te bekijken hoe prikkels het welbehagen van vissen beïnvloeden, verschaft het onderzoek in het Nijmeegse zebravislab inzichten die ook voor de commerciële viskweek interessant zijn.
Ook bestudering van eetgedrag levert nuttige kennis op. Zo bleek dat veel vissen hun eetpatroon strak afstemmen op het dag- en nachtritme. Sommige soorten eten alleen kort voordat het licht wordt en kort voordat het duister invalt. Bij kwekerijen waar altijd licht brandt, blijft veel eten onaangeroerd.

Dienstbare zwemmers
Vervolgens begon het puzzelen. Hoe moest de genmutatie worden afgeplakt of gemaskeerd om het syndroom te voorkomen? ‘Na lang zoeken ontdekten onze collega’s dat het syndroom uitbleef als een bepaald stukje eiwit ertussenuit wordt geknipt,’ zegt Flik.

Maar hoe stel je vervolgens vast of de ogen en oren van vissen werken? Voor het gehoor volstond het meten van de reactie op geluidspulsen; het bepalen van het gezichtsvermogen was lastiger. ‘Daartoe legden we de vis op een plateautje, en lieten daaromheen een rand met aan de binnenkant een patroon draaien,’ vertelt Spanings. ‘Werkende pupillen zullen zo’n bewegend patroon volgen – zoals je ogen meebewegen als je in de auto langs een rij bomen rijdt.’

De resultaten van het Usher-onderzoek zijn dermate beloftevol dat een studie bij mensen in voorbereiding is die naar verwachting aan het einde van dit jaar zal starten. Mogelijk zal blijken dat de gestreepte zwemmers de mens opnieuw een grote dienst hebben bewezen.

Bron: Elsevier Weekblad
Door: Joppe Gloerich

Stichting Ushersyndroom financiert doorstart ‘mini-genen’

Stichting Ushersyndroom stelt een bedrag van €35.000 ter beschikking aan Radboudumc voor de doorstart van het onderzoek Minigenen bij Ushersyndroom. Het betreft onderzoek waarbij er hoop is voor alle mensen met mutaties in het USH2A-gen.

Ushersyndroom is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij kinderen doof of slechthorend geboren worden en naast nachtblindheid ook een progressief verlies van zicht ervaren. Uiteindelijk worden mensen met Ushersyndroom doof én blind. Ushersyndroom is de meest voorkomende vorm van erfelijke doofblindheid. Er is nog geen behandeling mogelijk om de achteruitgang in horen en zien stop te zetten, maar er is wel hoop.

Groot gen
Hoewel meer dan de helft van alle mensen met Ushersyndroom mutaties draagt in het USH2A gen, is dit gen geen doel in de huidige studies naar de ontwikkeling van gen-vervangingstherapie. Dit heeft te maken met de grootte van de eiwit-coderende sequentie van het USH2A gen (>15.000 basen!). Een DNA fragment van een dergelijke lengte past simpelweg niet in de huidige gebruikte gen-therapeutische vectoren (ongevaarlijke virussen die gebruikt worden om genetisch materiaal te verpakken en af te leveren op de plaats van bestemming).

Minigenen: de oplossing voor het probleem?
In het Minigenen project wordt het USH2A-gen kunstmatig verkleind door specifieke onderdelen van het gen te gebruiken en aan elkaar te plakken (= mini-gen). Hierdoor wordt het ineens wel mogelijk om deze minigenen in te brengen in de huidige vectoren voor toepassing van genetische therapie.
In dit project zal men het therapeutisch effect van verkorte USH2A-eiwitvarianten testen in het zebravis-model. Indien succesvol zal dit project kunnen leiden tot een pre-klinische behandelmethode voor USH2A-gerelateerde netvliesdegeneratie waarmee de achteruitgang van het zicht stopgezet zou kunnen worden (binnen 5 tot 10 jaar), hetgeen een enorm positieve impact zal hebben op de kwaliteit van leven van individuele patiënten. De behandeling kan toegepast worden op alle mensen met Ushersyndroom.

Stichting Ushersyndroom wil wetenschappelijk onderzoek financieren dat hoop biedt voor alle mensen met Ushersyndroom en wil met het bedrag van €35.000 een positieve impuls geven aan het onderzoek Minigenen. Het resterende bedrag is aangevuld door KNO Radboudumc waardoor er garantie is dat dit onderzoek in de eerste fase afgemaakt kan worden.

“Minigenen onderzoek; hoop voor alle mensen met Ushersyndroom”

Tijdrovend en specifiek
In het Radboudumc zijn onderzoekers ook bezig met andere onderzoeken die mogelijk een oplossing kunnen bieden voor kleinere groepen mensen met specifieke mutaties in het USH2A gen. Dit onderzoek, waarin de therapeutische potentie van exon-skipping getoetst wordt, is echter een zeer tijdrovend onderzoek omdat voor elke gemuteerd exon een specifieke behandeling ontwikkeld moet worden. Temeer omdat er meer dan 500 verschillende mutaties in het USH2A gen geïdentificeerd zijn die verspreid liggen over het gehele gen. Zelfs als de ontwikkelingen in het ‘exon-skipping’ onderzoek positief verlopen dan biedt deze methodiek voor een significant deel van de mensen met een mutatie in het USH2A gen nog altijd geen oplossing, omdat de opbouw van het gen en eiwit daar niet geschikt voor is.

Lees ook:
Minigenen USH2a: stand van zaken

Ivonne en Wilfried de Jong

Ivonne in Met het oog op Morgen

Ivonne Bressers en Ronald Pennings (KNO arts van Radboudumc) waren te gast bij NPO1. Presentator Wilfried de Jong sprak met hen over leven met Ushersyndroom en onderzoek naar een behandeling om het proces van doof en blind worden stop te zetten.

Zebravis-onderzoek geeft hoop

Onderzoek naar de behandeling van Ushersyndroom

Jarenlang leef je in de veronderstelling dat er voor de aandoening die jij en je dochter hebben geen behandeling is. Je bent slechthorend, hebt een heel klein gezichtsveld en je weet dat je uiteindelijk volledig blind wordt. Je weet ook dat je dochter precies hetzelfde zal ondergaan. En dan hoor je op een bijeenkomst dat er misschien toch hoop is. Dat overkwam Maartje de Kok, campagneleider van Ushersyndroom.nl. het campagneteam zamelt geld in voor de ontwikkeling van een genetische behandelmethode voor mensen met het Usher-syndroom. Een methode die misschien de achteruitgang van het zicht kan stopzetten. Daarbij werkt het team nauw samen met Stichting MUS, een stichting die mensen met Usher-syndroom en hun naasten ondersteunt.

Achteruitgang stoppen
Waar Maartje en anderen hoop uit putten is het project zebravis, een gentherapeutisch onderzoek naar de ontwikkeling van een behandeling voor mensen met Usher type 2a (Usher 2a). ‘Voor Usher 2a bestaat nog helemaal geen behandeling’, legt Erwin van Wijk uit. hij is projectleider van het zebravisproject en onderzoeker bij het radboudumc. ‘Daarom richten wij ons vooralsnog specifiek op deze vorm van Usher…

Lees verder…

Bron: Oogmagazine, nr. 2, mei 2015
Tekst: Jeroen Wapenaar & Joke van der Leij